*僅供醫學專業人士閱讀參考
實現NMOSD短期與長期治療目標，為患者帶來更大獲益。
視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種自身免疫介導的中樞神經系統炎症性疾病，作為一種高復發、高致殘性疾病，NMOSD需透過急性期治療和序貫治療同時實現短期目標和長期目標，前者主要在於減輕急性期症狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治併發症，後者則重點關注降低復發風險，減少炎症對治療結局的影響以及減少復發導致的累積損害和終身殘疾[1]。作為2024年醫學界神經病學頻道上經典NMOSD病例解讀最終篇章，希望能對臨床實踐中NMOSD的全病程管理有所啟發。
01
急性期聯合抗IL-6R治療，快速抗炎實現短期目標
激素衝擊治療、血漿置換/免疫吸附、丙種球蛋白是當前NMOSD急性期的主要手段，可迅速阻斷急性發作或復發患者的病情進展，但既往有研究顯示，經高劑量糖皮質激素、血漿置換、免疫吸附等手段治療一個療程後，僅有19.1%的NMOSD患者獲得完全緩解，其中又以脊髓炎的緩解率更差[2]。如何更高效快速地阻斷NMOSD急性發作時的病情進展、縮短病程值得臨床重點關注。點選下方連結，一鍵閱讀更多病例具體診治經過：
在上述病例中1例NMOSD患者合併了較為罕見的瘤樣脫髓鞘病灶（tumefactive demyelinating lesions，TDLs），起病超過2周後仍有中樞性高熱，常規退熱藥物及物理降溫效果不佳，直至接受薩特利珠單抗皮下注射後發熱趨勢才有所緩解。TDLs病程急性期（起病≤3周）時病灶處於顯著的炎性反應階段，髓鞘大量脫失，軸索可見不同程度腫脹損傷[3]，NMOSD急性期同樣以炎症性損傷為主，從外周T/B細胞異常啟用，到血腦/血眼屏障通透性破壞，再至中樞神經系統星形膠質細胞受損、炎症浸潤、繼發性脫髓鞘並導致少突膠質細胞和軸突損傷、神經元死亡及小膠質細胞活化，相當於一場從外周到中樞的免疫系統全線“失控”的廣泛性炎症級聯反應。
IL-6作為廣泛調控多種病理過程、特異性強、系統性強的炎症因子，在炎症級聯反應中扮演至關重要的角色，阻斷IL-6訊號通路能夠從外周、血腦屏障、中樞神經系統的各個環節“熄滅”這場炎症風暴的發生[4-7]。因此對於症狀快速進展的NMOSD患者，為及時切斷NMOSD發作時的炎症級聯反應，在急性期的常規治療下可選擇聯合薩特利珠單抗，進而快速改善患者視功能、運動功能等神經功能障礙。
02
長病程NMOSD遷延不愈，患者症狀仍有改善空間
NMOSD患者中有90%以上為多時相病程[1]，單次復發即可導致嚴重殘疾惡化甚至永久性損傷。且近年來有研究發現，即使無復發，NMOSD仍存在亞臨床炎症活動，增加了復發、殘疾惡化風險[8,9]。長病程患者在錯失早期高效治療時機後，是否仍有改善可能呢？點選下方連結，一鍵閱讀更多病例具體診治經過：
在上述病例中可以看到，經薩特利珠單抗治療後患者視神經病灶或脊髓病灶好轉乃至消失，雖然病程較長，患者仍能實現視功能或運動功能改善。SAkuraSky研究顯示，對於此前接受過激素或免疫抑制劑治療的患者，引入薩特利珠單抗治療後可進一步顯著降低復發風險[10]。SAkuraMoon中最長達8.9年隨訪資料顯示，薩特利珠單抗可長期持續控制疾病復發，患者年複發率（ARR）隨藥物暴露時間的增加而降低，治療第五年時ARR降至0.05，長期治療下83%患者EDSS未再惡化[11]。
此前觀察到，AQP4抗體陽性NMOSD患者在影像學上可見病灶同時或相繼出現於視神經、脊髓、間腦和後腦區等AQP4富集區域，病灶蔓延或持續存在，從而造成症狀遷延不愈。IL-6作為NMOSD中發生於外周、血腦屏障、中樞神經系統等緩解炎症級聯反應的“放大器”，阻斷IL-6訊號通路有助於減少炎症級聯反應造成的結構與功能損傷。綜上可知，長病程患者在其他治療方案下仍有頻繁複發、功能改善不理想，薩特利珠單抗仍能實現病灶改善，最終在降低復發、減少殘疾方面為患者帶來獲益。
03
持續抗炎糾正免疫紊亂，降低長病程NMOSD患者感染風險
對於NMOSD等自身免疫性疾病患者而言，由於患者本身免疫系統存在異常，加之長期使用免疫抑制治療，發生嚴重感染、機會性感染的風險較高。來自美國索賠資料庫的相關資料顯示，3年暴露期間NMOSD患者累積感染、嚴重感染的機率分別為67.3%和8.4%[12]。此外對於長病程患者來說，即使無復發時也存在亞臨床炎症，出現廣泛脫髓鞘與腦萎縮、脊髓萎縮、黃斑結構改變等，導致疾病復發、殘疾惡化風險增加[8,9]。因此糾正免疫紊亂從而降低感染風險與亞臨床炎症活動成為改善NMOSD等自身免疫性疾病預後的重要目標。但NMOSD作為一場從外周到中樞的免疫系統全線“失控”的廣泛性炎症級聯反應，如何才能糾正免疫紊亂，重建免疫穩態？點選下方連結，一鍵閱讀更多病例具體診治經過：
在上述病例中觀察到，經薩特利珠單抗治療後，患者細胞因子、NK細胞、CD4+T細胞、B細胞、AQP4抗體逐漸恢復正常，患者未再出現傳統免疫抑制劑治療期間出現的上呼吸道感染或感染指標明顯升高的情況。在SAkuraMoon研究中觀察到，NMOSD患者持續接受薩特利珠單抗治療期間發生感染、嚴重感染的機率低於雙盲期，並且隨著治療時間延長，發生感染和嚴重感染的患者比例反而逐年下降。對美國上市後（PM）資料中薩特利珠單抗的真實世界應用情況進行分析，在3年的藥物暴露期內，PM資料庫中患者嚴重感染累積發生率始終低於美國索賠資料庫RWD（3.8% vs 7.9%），且治療第3年時這一機率不升反降[12]。有研究表明，在治療NMOSD患者時新增IL-6R抑制劑不僅可降低年複發率，治療1年後患者多種免疫相關細胞恢復至健康對照水平[13]。以上證據提示，薩特利珠單抗透過抑制IL-6訊號通路有助於糾正NMOSD患者免疫紊亂，從而降低患者病程中的感染風險。
04
助力激素減停，實現居家注射，讓NMOSD患者堅持長期治療不再艱難
在臨床實踐中，NMOSD患者往往需要長期服用小劑量糖皮質激素，一項回顧性研究顯示，小劑量糖皮質激素（平均2.5mg/d~20mg/d）口服單藥治療可以降低NMOSD複發率，但相比每日激素用量在10mg/d以上的患者，應用劑量≤10mg/d時複發率明顯增高（OR=8.71）[14]。但長期服用激素可帶來體重增加、容貌改變、白內障和青光眼、高血壓、糖尿病、高脂血症、骨質疏鬆甚至自發性骨折等多個系統不良反應[15]，患者還常常需要在服用激素的同時補鉀、補鈣、補充維生素D以及抗骨質疏鬆類藥物[1]，用藥負擔顯著增加。NMOSD往往需要堅持長期治療，如何提高患者用藥依從性、助力長期治療目標實現？點選下方連結，一鍵閱讀更多病例具體診治經過：
在減少復發、延緩殘疾進展之外，一項基於日本索賠資料庫的研究顯示，接受薩特利珠單抗治療後，56.4%的NMOSD患者口服糖皮質激素減停後無復發，41.2%的NMOSD患者免疫抑制劑減停後無復發，薩特利珠單抗持續治療360天期間無激素狀態下無復發的患者比例逐漸增加[16]。長期治療下薩特利珠單抗安全性仍然保持良好，與其他生物製劑相比，感染嚴重程度較輕，且未見機會性感染報告[17]。並且在真實世界進行NMOSD長期管理時，作為皮下製劑，薩特利珠單抗是唯一可進行居家注射的生物製劑，既減輕了患者因頻繁住院造成的疾病負擔及對正常生活的影響，也避免了靜脈注射過程中帶來的感染風險。透過可靠的療效和安全性、助力激素減停、便捷的用藥方式，薩特利珠單抗得以為長病程NMOSD患者建立治療信心，同時提高用藥依從性。
參考文獻：
[1] 中國免疫學會神經免疫分會,黃德暉,吳衛平,等.中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2021, 28(6):14.
[2] Kleiter et al, Ann Neurol 79:206-216 (2016).
[3] 中國免疫學會神經免疫分會,中華醫學會神經病學分會神經免疫學組,中國人民解放軍科委會神經內科學專業委員會神經免疫學組.中樞神經系統瘤樣脫髓鞘病變診治指南[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌 2017年24卷5期, 305-317.
[4] Carnero C E, et al. J Neuroinflammation, 2021,18(1):208.
[5] Linhares U C, et al. J Clinl Immunol,2013,33(1):179-189.
[6] Cheng RY,et al. Nat Commun. 2022 Oct 16;13(1):6110.
[7] Fujihara K, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).
[8] Jeong IH, et al. Eur J Neurol. 2017 Apr;24(4):652-658.
[9] Masuda H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Jan;93(1):32-40.
[10] Lilian Aly, et al. Mult Scler. 2022 Apr; 28(4): 522–531.
[11] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024AAN.
[12] Infection in NMOSD: Analyzing the Patterns of Infection in the SAkura Studies, SatralizumabPost-marketing Data,and NMOSD US PharMetrics Claims Data.Presented at the 2024 American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; April 13–18, 2024; Denver, CO, USA.
[13] Matsuoka T, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2024,11(1).
[14] Watanabe S,et al.Mult Scler,2007,13(8):968-974.
[15] 中華醫學會內分泌學分會，中國內分泌代謝病專科聯盟.糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則（2023版）[J].中華內分泌代謝雜誌, 2023,39（04）：289-296.
[16] Nakashima I,et al. Mult Scler Relat Disord. 2024 Feb 12;84:105502.
[17] Tania Kümpfel, et al. Journal of Neurology (2024) 271:141–176.
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
