在公眾號後臺，我看到有媽媽諮詢：
“冀老師，三歲娃去年底得過甲流，因為打過疫苗，所以症狀不重，全程沒用藥就好了。 今年帶娃回老家過年，怕得乙流，所以備了速福達和達菲。 萬一得了乙流，您建議用哪個？ ”
看到問題的第一眼，直覺就告訴我，這是一位非常用心的知識型媽媽。她不僅給娃按時打了流感疫苗，而且還給娃在備藥上上了雙份保險。
只是，根據她提供的資訊，她的孩子去年打過流感疫苗，後來得了甲流沒吃藥就自愈了。那麼根據我的經驗，她的孩子即使中招了乙流，大機率也能不吃藥就扛過去。因為，打疫苗增強了孩子的抵抗力，得甲流時沒吃藥就好了也說明孩子抵抗力不弱。
另外，就流感後發生嚴重併發症的機率來說，乙流要比甲流小得多。所以，我給她的建議是：
如果娃的症狀輕，這兩種藥都可以繼續不吃扛過去。
如果娃的症狀重，最好在出現發燒、頭疼、嗓子疼、肌肉疼等流感症狀的48小時內吃達菲，甚至超過48小時也可以吃達菲，不建議給三歲孩子用速福達。
提起達菲和速福達，我相信家長們並不陌生。
達菲：通用名稱叫做“奧司他韋”，是一種曾經被推上神壇的抗流感“神藥”。 速福達：通用名稱叫做“瑪巴洛沙韋”，是一種最近一年被推上神壇的抗流感“神藥”。
經常有家長問我這倆藥的療效有沒有那麼神，我總會套用魯迅的一句名言作答：世上本沒有神藥，炒作的多了，也便成了神藥。所以你看，為了避免誤導家長，我特意在上文的神藥倆字上加了引號。
有關兒童如何科學循證使用奧司他韋，我寫過多次，感興趣的家長可以在公眾號裡檢索相關科普文章。
有關兒童如何科學循證使用瑪巴洛沙韋，我沒有寫過，這次就利用假期研讀了幾十篇文獻，總結出五個截至目前（2024年2月）的真相，分享給家長們。
01
瑪巴洛沙韋的療效和奧司他韋相當
你可能聽說過“瑪巴洛沙韋是二代奧司他韋”之類的說法，但其實這種說法並不正確。儘管在全球範圍內，奧司他韋最早上市的時間是1999年，瑪巴洛沙韋最早上市的時間是2018年，中間相差了19年。
但是，這兩個藥之間不是代際關係，而是平輩關係。它倆的關係就好比是一個媽媽生的兩個娃：大娃和二娃。鑑於這倆藥的藥名很拗口，不太容易記住，所以為了不因藥名而影響大家的閱讀體驗，以免大家止步於此而錯過後面的實用內容，我決定下文把奧司他韋暱稱為“ 大娃奧藥 ”，把瑪巴洛沙韋暱稱為“ 二娃瑪藥 ”。
好了，咱們繼續。
先看它們如何對付流感病毒。在作用機制上，大娃二娃各有所長，不分伯仲。
大娃奧藥 的專長是抑制病毒表面的神經氨酸酶，阻止病毒從被感染的人體細胞釋放，從而限制病毒在體內的傳播，所以它被歸屬為神經氨酸酶抑制劑。
二娃瑪藥 本身沒有活性，在人體內轉化為巴洛沙韋才有活性。巴洛沙韋對付流感病毒的專長是抑制病毒複製過程中一種叫做聚合酶的酶，阻斷病毒複製過程，從而阻止病毒在人體細胞內不斷復刻自己，所以它被歸屬為聚合酶抑制劑。
郭琳藥師手繪的兩藥抗流感病毒機制圖
作為“二胎”， 二娃瑪藥 被批准上市前，遵守的是所有新藥上市前的規矩，做多個臨床試驗來驗證自己的療效和安全性。它需要證明自己比安慰劑好，還需要證明自己比市場上的同類藥品好，或者證明自己和同類藥品療效相當也可以。
那誰是它的同類藥品呢？
你應該猜到了，無疑是 大娃奧藥 。
所以，在二娃瑪藥的多個臨床試驗中，要麼是和安慰劑做的對比，要麼就是和 大娃奧藥 做的對比。
多個臨床試驗的最終結果均是：療效比安慰劑好，和 大娃奧藥 相當。安全性也與 大娃奧藥 差別不大。
比如代號為1602T0832的臨床研究，是一項參與人數最多的隨機、雙盲、多中心、安慰劑和奧司他韋對照的III 期臨床試驗。這個試驗招募了2184名流感併發症高風險的成人和青少年，包括患有哮喘或慢性肺病、內分泌疾病、心臟病、代謝性疾病、以及病態性肥胖的人。
驗證的主要療效是“至流感症狀改善的時間”，流感症狀包括咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發熱或寒戰、肌肉或關節痛、以及疲乏。
試驗結果是：
二娃瑪藥 的療效和安慰劑相比，優於安慰劑； 但和 大娃奧藥 相比，無顯著差別。
兩藥至流感症狀改善的時間分別是： 二娃瑪藥 73 小時， 大娃奧藥 81 小時，無統計學差異。
02
瑪巴洛沙韋不是流感特效藥
你可能還聽說過“瑪巴洛沙韋是流感特效藥”之類的說法，以為吃了它，流感立馬就能好。但現實中，不少病人吃了這個藥後，仍然要忍受幾天流感的折磨。這是吃了這個藥後的正常表現，所以， 它不是特效藥 。
擷取自網友留言
你如果還記得我在上文列舉的臨床試驗1602T0832，你應該會記得 二娃瑪藥 臨床試驗研究的療效是“至流感症狀改善時間”，而不是藥到病除的時間。
以流感症狀之一的發燒為例，不吃 二娃瑪藥 的話，流感通常讓人發燒3-5天左右，即72-120小時；吃藥的話，發燒症狀改善的時間可能縮短到60-80小時左右，兩組資料粗略相減，大概相差12-48小時，換算成天數是半天~2天。
但因為這只是粗略估算，所以醫學界達成的共識是取整數，即 二娃瑪藥 可以把流感症狀縮短1-2天。
這就是 二娃瑪藥 的療效，也是 大娃奧藥 的療效。
03
瑪巴洛沙韋不用於5歲以下兒童
知道了 二娃瑪藥 的療效只是把流感症狀縮短1-2天后，你應該容易想到，對於免疫力正常的健康人來說，吃藥治療流感的獲益非常有限，不吃藥也能扛過去，因為流感本身屬於自限性疾病，屬於免疫力正常的健康人可以自愈的疾病。
讀到這裡你應該也容易理解，為什麼在這個藥的臨床試驗中，會允許使用安慰劑進行對照。因為除了流感本身可以自愈的因素外，目前沒有特效的抗流感病毒藥也是因素之一，所以允許使用安慰劑。
不過，對於抵抗力偏低、得了流感後容易發展為重症的人，將流感症狀縮短1-2天可能會避免發展為重症，這部分人在出現流感症狀的48小時內吃藥，或者超過48小時吃藥，還是很有必要的。
那麼哪些人屬於容易發生流感重症的人呢？
咱們一起看看國家衛健委釋出的《流行性感冒診療方案》（2020版），其中就列出了五類屬於流感重症的高危人群，分別是：
1. 年齡＜5 歲的兒童（年齡＜2歲更易發生嚴重併發症）
2. 年齡 ≥ 65歲的老年人
3. 伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統疾病、心血管系統疾病（高血壓除外）、腎病、肝病、血液系統疾病、神經系統及神經肌肉疾病、代謝及內分泌系統疾病、惡性腫瘤、免疫功能抑制等
4. 肥胖者【體重指數（Body Mass Index,BMI）大於 30】
5. 妊娠及圍產期婦女
鑑於本文的讀者以兒童家長為主，所以咱們僅關心第一類高危人群：5歲以下的兒童。
二娃瑪藥可以用於這部分兒童嗎？
根據國家藥監局的審批檔案，咱們看到 二娃瑪藥 的適應症是“既往健康的成人和5歲及以上兒童單純性甲型和乙型流感患者，或存在流感相關併發症高風險的成人和 12 歲及以上兒童流感患者”。
所以答案是：
二娃瑪藥不能用於5歲以下兒童。
不過，我知道這個答案不會讓所有家長滿意，因為有部分家長可能聽說過， 二娃瑪藥 已經被日本和歐盟批准用於1歲以上的兒童，國內也有部分兒科醫生主張給1歲以上、5歲以下的孩子使用。
不過，這部分家長可能不知道的是，不僅我們國家沒有批准，FDA也沒批准 二娃瑪藥 用於5歲以下兒童。而且，FDA還特意在藥品說明書的首頁位置以“警告和注意事項”的方式寫明瞭原因，即：由於5歲以下兒童給藥後耐藥的發生率增加，因此不建議5歲以下兒童使用此藥。
擷取自FDA批准的瑪巴洛沙韋說明書（2022版）
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咱們國家中文說明書上雖然沒有在醒目位置進行這樣的標註，但在說明書後面的“耐藥性”項下，卻寫了這樣一句話：在<5歲兒童受試者中觀察到最高發生率的給藥後耐藥。
擷取自我國藥監局批准的說明書（2023版）
另外，雖然日本在2018年批准 1歲以上兒童使用二娃瑪藥，但是在2018/2019流感季廣泛使用此藥後，卻發生了大家最不想看到的耐藥。
根據2019年10月日本國立感染性疾病研究所釋出的報告，在兒科患者中，對 二娃瑪藥 耐藥的比例超過了10%。為此，在接下來的2019/2020流感季，日本兒科學會在《流感治療指南》中明確寫明：不建議給12歲以下兒童積極使用 二娃瑪藥 。
擷取自2019/2020流感季日本兒科學會流感治療指南
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此後，日本醫生給兒童開具 二娃瑪藥 的處方量驟然下降。一項2023年年初發表的日本研究顯示， 二娃瑪藥 的處方率從上市後第一個流感季（2018/2019）的18.4%，下降到了隨後一個流感季（2019/2020）的3.7%。
源自一項日本行政資料研究
04
瑪巴洛沙韋治療乙流
未被證實比奧司他韋更好
南方省份分離毒株型別/亞型構成
資料來源：中國國家流感中心 截至2024年2月11日
不知你注意到沒有，儘管我國南北方去年底的流感疫情一直都是甲流和乙流混合流行（例如上圖最右側一組柱狀圖，粉色顯示甲流，黃色顯示乙流），但是乙流上熱搜的次數卻遠多於甲流，和它一起上熱搜的往往還有速福達，也就是咱們這篇文章的主角，二娃瑪藥。
大量的宣傳說它治療乙流的療效比大娃奧藥好，以至於醫療圈內還廣泛流傳過這樣一句話：有了速福達，乙流才開始變多。
甚至還有醫生把這句話轉發到了微博上，試圖破圈傳播，但最終還是懂的都懂，不懂的仍然不懂。
俗話說“無風不起浪”，那麼說二娃瑪藥治療乙流比大娃奧藥好的這股風是從哪裡刮來的呢？
我追蹤了一下熱搜的源頭，發現風起之處是中文瑪巴洛沙韋片說明書上的一張表格。這張表格出自上文提到的參與研究人數最多的那個臨床試驗1602T0832。初看錶格（見下圖），會看到按流感病毒亞型分類，使用本品（即二娃瑪藥）治療乙型（即乙流）至中位症狀改善的時間是74.6小時，使用大娃奧藥治療乙型（即乙流）至中位症狀改善的時間是101.6小時，確實有著顯著的差別。
可是，再仔細一看，會發現使用安慰劑治療乙流至中位症狀改善的時間是100.6小時，和大娃奧藥的101.6小時差不多。那這就不對勁了，這有悖專業常識。
因為，大娃奧藥在臨床使用了19年，無論是用它做的臨床試驗，還是我們的使用經驗，它治療乙流都要好過安慰劑，療效不可能和安慰劑相當。
那既然大娃奧藥治療乙流的療效毋庸置疑，值得質疑的就是這張表格了。帶著這樣的思路，我檢索到這個藥FDA給出的批准包檔案。在這份263頁的批准檔案中，大部分內容是針對臨床試驗結果進行的統計學評價。
果然，在第155頁， 我看到統計學專家給出刪除這張表格的評價意見。專家給出的理由專業性比較強，我在這裡不做詳細講解。簡單講解就是在臨床試驗設計之初，比較兩藥治療乙流的統計學方法選的不對，同時也沒有預先控制可能出錯的因素，所以錯誤地得出二娃瑪藥治療乙流的療效比大娃奧藥強的結論，因此建議刪除這張表格。
擷取自FDA 瑪巴洛沙韋批准檔案包
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統計學專家的評價意見還是很有分量的，我隨後仔細翻看了二娃瑪藥的英文說明書，在FDA批准的英文說明書上，確實刪除了這張表格。
05
辯證看待瑪巴洛沙韋的僅需服藥一次
你可能也聽說過“瑪巴洛沙韋僅需服藥一次”的說法。這個說法是完全正確的，吃一次就是一個療程。
這是 二娃瑪藥 最大的亮點，也是它和 大娃奧藥 最顯著的區別。 大娃奧藥 需要每天吃兩次藥、連續吃5天才夠一個治療療程。
所以：
對於不喜歡規律吃藥的人，以及忙忙碌碌想不起來吃藥的人，二娃瑪藥會是一個比大娃奧藥更好的選擇。
另外， 由於吃大娃奧藥後發生嘔吐的比例比二娃瑪藥稍高，所以：
對於容易發生吃藥後嘔吐的人，二娃瑪藥也是一個更好的選擇
但是，咱老祖宗早就說過，“一陰一陽之謂道”，凡事沒有絕對的好， 二娃瑪藥 的服藥方便也需要咱們辯證地來看。
那怎麼辯證呢？就是看看它有沒有不好的一面。這需要專業判斷力，我試著教你一步步從藥品說明書中不常注意的資訊去判斷。
你先翻到藥品說明書的藥代動力學部分，在清除項下你會看到這樣的表述：“瑪巴洛沙韋單次口服給藥後，高加索患者中巴洛沙韋的表觀終末消除半衰期為 79.1 小時，日本受試者中為 93.9 小時。”
這時候你需要先知道什麼是半衰期。
我告訴你半衰期指的是藥品從體內清除一半所需要的時間。如果咱們想要藥物完全從體內清除，通常需要5個以上半衰期。鑑於咱們的體質和日本受試者相近，同屬於亞洲人，所以咱們就用他們的半衰期93.9小時乘以5，得出來的數值就是 二娃瑪藥 從咱們體內完全清除所需要的時間。
我知道這道乘法題難不倒你，得出來的數值應該是469.5小時，換算成天數約等於20天。你 感到意外了嗎？ 有想過僅僅吃了一次藥，就 需要這麼長時間才能從體內完全清除出去嗎？
你如果屬於吃了藥之後沒有出現嚴重副作用的大多數人，你不用太擔心，藥物慢慢清除對你沒有什麼危害。
但是，你如果屬於吃了藥之後發生過敏的極少數人，特別是發生FDA在藥品說明書首頁“警告和注意事項”裡提到的超敏反應的人，那這個藥帶給你的危害可能就很大。無論是中文說明書還是英文說明書，都寫了 二娃瑪藥 上市後可能發生超敏反應，包括面部、眼皮、舌頭或嘴唇腫脹，皮疹，蕁麻疹，多形性紅斑等。
擷取自FDA批准的瑪巴洛沙韋說明書（2022版）
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鑑於這個藥目前為止沒有解藥，也不能透過透析的方式大量去除，所以只要你體內還有這個藥，你的超敏反應就可能一直存在，你就需要持續用藥治療過敏反應，直到這個藥從你的體內完全清除。 這就是這個藥僅需服藥一次不好的一面。
所以：
對於平時用藥容易發生過敏的人，尤其是容易發生超敏反應的人，一定要審慎決定要不要服用這個藥。
萬一服藥後發生超敏反應，也要做好持續治療一段時間的心理準備。
上個月接診的瑪巴洛沙韋過敏諮詢案例
（圖片已獲家長授權）
小結一下：
速福達（瑪巴洛沙韋）雖然是一款新的抗流感病毒藥，但是療效和安全性與老藥奧司他韋不相上下，目前並沒有充分證據證明它治療乙流比奧司他韋好。
而且，兩藥都不是治療流感的特效藥，它們的療效只是將流感症狀縮短1-2天，這對流感重症的高危人群有好處，可能避免進展為重症，但對低危人群來說，好處有限。
另外，由於年齡越小越容易耐藥，所以5歲以下的孩子不建議使用瑪巴洛沙韋。
最後，還有一個家長們不容易想到的潛在風險，就是雖然只需服藥一次可以帶來服藥便利，但是也可能帶來嚴重超敏反應，以及因為半衰期長而不得不進行一段時間的抗過敏治療。所以，要不要服用這個藥，一定要認真權衡利弊。
看到兩片瑪巴洛沙韋被炒到300~400元，身為藥師實在不能忍寫下本文。如果你和我一樣想為合理用藥出一份力，請把本文轉發出去讓更多人看到。感謝你和我一起傳播科學知識！
