*僅供醫學專業人士閱讀參考
回顧2023，液體活檢在診療中取得了哪些新進展？
肺癌作為全球範圍內最常見的惡性腫瘤之一，及時地篩查和診斷是提升患者存活率的重要手段。在當代醫療實踐的前沿，液體活檢以其非侵入性、高靈敏度和高特異度的特點成為了輔助肺癌診療的一大利器。特別對於那些尚處患病早期，或不宜接受組織活檢的患者來說，這一方法的應用彌補了傳統篩查診斷技術的空缺。對此，“醫學界”擇取2023年國際學術年會中數項肺癌領域的探索性研究，見微知著，探討液體活檢在肺癌篩查和診斷領域的最新應用趨勢，以供讀者參考。
1.2023 ESMO
應用血漿中表觀遺傳修飾的核小體鑑別肺良惡性結節
目前，低劑量螺旋CT（LDCT）是肺癌篩查的標準手段，但其較高的假陽性率可能導致過度診斷，從而為患者造成潛在傷害和不必要的經濟負擔。為提高篩查的準確性，研究者試圖透過定量免疫測定分析經LDCT篩查陽性的患者血漿樣本，以檢測其中包含組蛋白修飾的核小體，並利用一種簡單的演算法來幫助鑑別肺結節的良惡性。該演算法將2021年收集的樣本（n=561）作為訓練集，並使用2022年收集的樣本（n=245）作為驗證集進行資料驗證[1]。
研究入組的806名患者中，648人被診斷為肺癌或癌前病變，158人被診斷為良性病變。基於2021年的資料顯示，該演算法的診斷靈敏度為92%，特異度為82%。在區分癌性和良性結節方面，其受試者工作特徵曲線（ROC曲線）的下面積（AUC）達到88%；同樣，2022年的資料顯示，該演算法達到了60%的靈敏度和84%特異度，AUC為77%。經過驗證測試，這一演算法正確識別了58%的I期癌症患者和61%的原位癌患者。
結論：表觀遺傳核小體檢測可以降低LDCT的假陽性率，具有診斷和預測肺癌預後的潛力。
2.2023 WCLC
一種基於血液的DNA甲基化panel檢測
此前有研究表明，肺癌患者的預後情況與初診時的分期密切相關，但由於起病隱匿，大多數患者在就診時已是晚期。對此，研究者試圖透過質譜法定量測量血液中五個候選基因的DNA甲基化水平，以期提高早期肺癌的診斷率。在訓練集（740例健康對照和650例肺癌病例）中建立基於甲基化水平的早期檢測模型，並在驗證集（269例健康對照和195例肺癌病例）中透過二元logistic迴歸分析對該模型進行驗證，其中，91.8%的肺癌病例收集於I期[2]。
結果顯示，包含五個基因內35個CpG位點的DNA甲基化模型在訓練集中的AUC為87.3%，靈敏度為78.2%，特異度為81%；在驗證集中，AUC為86.9%，靈敏度為83%，特異度為80.8%。此外，I期亞組（n = 161）的AUC達到86.4%，IA期亞組（n = 149）驗證集的AUC為85.9%。
結論：基於血液的DNA甲基化panel檢測在早期肺癌患者的診斷中具有潛在價值，隨著領域內的更多探索，這一檢測技術有望為患者提供更多生存獲益，從而助力提高肺癌患者的5年總體生存率。
3.2023 WCLC
透過分離（CTC）檢測EGFR突變NSCLC
隨著精準醫療理念的發展，靶向藥被廣泛地應用到肺癌的臨床治療中。ADAURA[4]研究表明，將EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）奧希替尼用於早期EGFR突變NSCLC的術後輔助治療，可顯著提高患者的五年總生存（OS）率，因此術後EGFR突變檢測是改善這類患者生存質量的關鍵一步。
本研究[3]利用一種過濾裝置，對12例入組患者血液中的CTC進行分離，並透過數字PCR技術檢測CTC中DNA的EGFR突變狀態。同時，研究者還對入組患者腫瘤組織中的EGFR突變狀態進行了檢測，以比較二者的一致性。最終，在6例血液樣本和8例腫瘤組織樣本中檢測到了EGFR突變。經過匹配，有6例CTC和腫瘤組織的樣本檢測結果均為陽性，4例均為陰性，還有2例陽性僅在腫瘤組織樣本中被檢測到。該方法的靈敏度為75%，特異度為100%，陽性預測值為100%，陰性預測值為67%。
結論：透過該方法分離並檢測血液中的CTC，對於測定NSCLC患者的EGFR突變狀態具有一定潛力，然而，該研究結果還需要更多的臨床試驗進行進一步佐證。
專家點評
早期癌症篩查和鑑別診斷的技術不斷進步，推動了肺癌臨床診療向著更加精準化、個體化的方向發展，而對於相關生物標誌物的研究和應用也成為了早期肺癌篩查診斷中的一個重要趨勢。其中，腫瘤相關的遺傳和表觀遺傳變化為肺癌提供了一系列潛在的早期檢測標誌物。例如文中提到的DNA甲基化、核小體、CTC，以及近年來引起廣泛關注的迴圈腫瘤DNA（ctDNA）。透過對這些標誌物的檢測，可以在肺癌發展的早期階段即捕捉到其中的生物學變化，從而進行及時的診斷和治療，並延長患者生存。
然而，這些技術的臨床應用還存在著許多需要克服的挑戰，包括檢測的可重複性、標誌物臨界點的確定、樣本收集和處理流程的最佳化，以及其在不同人群中的臨床適用性等。除此之外，還需在確保檢測方法精確度的同時，考慮患者的經濟水平，以便其在臨床中的推廣應用。如今，早期肺癌的篩查和診斷領域還湧現出多種基於血清、尿液或撥出氣體分析的檢測技術，這些技術的應用提高了肺癌篩查的可接受性和可及性，讓肺癌步入“慢病化”管理的願景逐步成為可能。
專家簡介
何志成 教授
江蘇省人民醫院，南京醫科大學第一附屬醫院胸外科副主任醫師，副教授，臨床醫學博士，博士後
南京醫科大學碩士研究生導師
先後獲得江蘇省政府留學獎學金，白求恩卓越外科臨床研究基金，吳階平醫學基金會研究基金，江蘇省衛健委等多項課題資助
哈佛醫學院附屬布萊根婦女醫院胸外科Research Fellow
國際肺癌研究協會會員（IASLC Member）
ATS, EJSO, BMC Medicine等雜誌審稿人
參考文獻：
[1]P-H. Chen， T-M. Tsai， D. Pamart， et al. Differentiation of malignant and benign lung nodules using epigenetically modified nucleosomes in plasma. ESMO 2023 ，133MO.
[2]F. Di， M. Li， Y. Yang， D， et al. A Novel Blood-Based DNAMethylation Panel for Detection of Lung Cancer at Very Early Stage .WCLC 2023 ，P1.13-07.
[3]S. Morita， H. Dejima， H. Nakanishi， et al.Challenge to Detect CTC-derived EGFR Mutation of Non-small CellLung.WCLC 2023，EP06.04-01.
[4]Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC.N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
