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2型糖尿病（T2DM）是一種慢性進展性疾病，隨著病程延長，胰島β細胞功能逐漸衰竭，往往血糖控制並不理想，在強化降糖治療後需要進一步最佳化後續治療方案，臨床究竟該如何選擇？若患者為特殊人群，用藥有何殊同？蕭山區第一人民醫院內分泌科楊曉青醫生分享一例真實案例，期望可為大家答疑解惑。
病例簡介
患者，中年男性。
主訴：因“發現血糖升高6年餘，控制不佳1年”入院。
一般情況：患者6年餘前因體檢發現血糖偏高 （具體不詳） ，考慮“2型糖尿病”，予“二甲雙胍 （具體劑量不詳） ”口服治療。未規律監測血糖，2年前患者自測血糖高，空腹血糖維持在10-11mmol/L，餐後血糖維持在15-16mmoI/L，期間反覆至門診更換降糖方案，1年前因血糖控制不佳至我院住院治療，調整為格列美脲2mg每日一次 （qd） +吡格列酮二甲雙胍1片每日兩次 （bid） +阿卡波糖50mg每日三次 （tid） +恩格列淨10mg qd+維格列汀50mg bid降糖治療，血糖好轉出院。出院後患者門診定期複診，監測空腹血糖8-10mmol/L，平素飲食不控制，進食甜食。昨日患者至我院門診查糖化血紅蛋白 （HbA1c） 9.0%，空腹血糖12.13mmol/L；現求進一步診治，門診擬“2型糖尿病伴有併發症”收入院。
入院查體：
體溫：36℃，脈搏：94次分，呼吸：18次分，血壓：121/77mmHg。
身高175CM，體重74.5KG，體重指數（BMI）24.33kg/m2。
神志清，瞳孔等大，對光反射存在，眼球無震顫，口唇不紺；咽部無充血，扁桃體不大；頸軟，雙側甲狀腺未觸及腫大，雙肺呼吸音清晰，未間及乾溼羅音，心率94次分，律齊。
腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙膝腱反射存在，雙足背動脈搏動良好。
雙下肢深淺感覺減退，四肢肌力及肌張力均正常。
輔助檢查：
初步診斷：
2型糖尿病伴有併發症
2型糖尿病性周圍神經病
診療計劃：
1.一般治療：二級護理，糖尿病3號飲食，糖尿病知識宣教，指導運動鍛鍊。監測血糖、血壓。
2.檢查計劃：甲狀腺功能、肝腎功能、血脂等檢查排除繼發性糖尿病及糖尿病伴發病，眼科會診，神經傳導速度、血管超聲檢查、尿微量蛋白等檢查評估糖尿病相關併發症；胰島素、C肽釋放試驗瞭解自身胰島功能，血清胰島相關抗體測定有利於糖尿病分型。
3.治療計劃：予胰島素皮下泵強化治療，門冬胰島素8u qd基礎率+餐前4u tid泵入降糖，予吡格列酮二甲雙胍1片bid+恩格列淨10mg qd口服降糖，替代治療：予基礎胰島素+胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）降糖治療。
診療計劃調整：
完普檢查後予10月28日調整降糖方案：二甲雙胍恩格列淨1片bid+德谷胰島素利拉魯肽10劑量單位qd+阿卡波糖50mg tid降糖治療。予阿託伐他汀20mg qd降脂穩定班塊，氫氯吡格雷75mg qd抗血小板聚集。丙酚替諾福韋25mg飯中口服qd抗乙肝病毒。
10月28日糖尿病相關輔助檢查結果：
血糖監測表（mmol/L）：
出院情況：測昨三餐後及今空腹血糖：9.5-6.7-7.3-6.4mmol/L。
診療思路
該例患者為中年男性，糖尿病病程6年餘，平素飲食未加以控制，喜甜食，因血糖控制不理想，治療期間反覆調整治療方案，現以多種口服降糖藥作為主要治療方案 （格列美脲、吡格列酮二甲雙胍、阿卡波糖、恩格列淨、維格列汀） ，血糖控制仍不理想，HbA1c 9.0%，空腹血糖 12.13mmol/L，且併發糖尿病性；另外，患者合併乙肝，在選在降糖治療上需要考量藥物的肝腎損傷與降糖治療的利弊。
因此，針對該患者的血糖問題，需要兼顧全天血糖，降低血糖波動，同時簡化降糖方案，並能儘量降低肝腎損傷及延緩併發症的治療。
第一步，《中國2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》推薦[1]，新診斷T2DM患者如HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L，或伴有明顯高血糖症狀者，可行短期胰島素強化治療，這類患者應用短期胰島素強化治療改善血糖控制後，有利於後續管理。
該患者病情符合指南所述，為避免高糖毒性帶來的胰島細胞不可逆的損害，優先進行胰島素皮下泵強化治療，予以門冬胰島素8u基礎率+餐前4u tid泵入降糖；同時予以吡格列酮二甲雙胍1片bid+恩格列淨10mg qd口服降糖。
第二步，根據《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議》[2]，接受短期胰島素強化治療的患者，高糖毒性得到解除之後，根據患者的胰島功能、血糖水平、胰島素使用劑量和患者治療意願等，可以轉換為德谷胰島素利拉魯肽注射液作為後續治療方案。
該患者高糖毒性解除後，完善相關檢查，調整降糖方案為二甲雙胍恩格列淨1片bid+德谷胰島素利拉魯肽注射液10劑量單位qd+阿卡波糖50mg tid進行降糖治療。
專家點評
醫學界
在進行短期胰島素強化治療後，撤泵後降糖方案選擇主要考慮了哪些因素？
陳軍教授：短期胰島素強化治療患者一般都是住院患者，一般為初診斷血糖非常高或高血糖反覆出現的患者。針對短期胰島素強化治療（撤泵）後的患者，臨床上最常用的治療模式是“先強化、後簡化”[3]。在實施具體用藥之前，還需要考慮以下方面：
控糖有效性
基礎胰島素聯合GLP-1RA治療可兼顧空腹血糖和餐後血糖，並能夠減少胰島素的劑量。如德谷胰島素利拉魯肽注射液治療，HbA1c達標率最高為89.9%[4]。
目前，各大指南推薦葡萄糖目標範圍內時間 （TIR） 作為血糖控制水平的重要輔助監測指標，是HbA1c的重要補充，有利於幫助患者實現全面的控糖反饋。資料顯示，TIR每增加5%，與T2DM患者的臨床獲益增多相關[5]。DUAL VIII研究事後分析，在未使用胰島素T2DM患者中，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療後TIR達90.1%[6]。
降糖安全性
研究表明，基礎胰島素聯合GLP-1RA在胰島素使用劑量更低或相同的情況下，降糖效果優於基礎胰島素，並且能減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應。
方案易行性
藥物治療方案複雜 （服藥種類、次數多） ，是影響糖尿病患者藥物治療依從性的獨立危險因素之一[7]，因此簡化降糖治療勢在必行。
可以在口服藥物上聯合德谷胰島素利拉魯肽注射液，兼顧GLP-1RA組分和基礎胰島素組分，DUALⅦ證實德谷胰島素利拉魯肽注射液相較於胰島素4針方案的非劣效性，應用基礎胰島素劑量更小，且同樣低血糖風險更小[8]。每日只需一次注射，且不受進餐影響，起始及後續劑量調整相對簡單，能在一定程度上提高患者依從性，利於後續血糖管理[9]。
綜合獲益比
臨床除關注患者降糖需求，還要兼顧心血管等併發症情況以及特殊患者用藥需求。 聯合德谷胰島素利拉魯肽注射液可以改善血脂、血壓、降低併發症、低血糖事件發生率，提高預期壽命和改善生活質量等獲益，且有一定體重獲益（不增加或減少體重增加）[4-6,10-12]。DUAL系列研究事後分析顯示，德谷胰島素利拉魯肽注射液組總膽固醇、膽固醇、遊離脂肪酸較甘精胰島素組下降明顯[13]。
醫學界
特殊人群（肝腎功能不全等）的用藥方案一直為臨床熱議，德谷胰島素利拉魯肽注射液在特殊人群中應注意哪些指標？
陳軍教授：《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議》[2]明確指出，德谷胰島素利拉魯肽注射液可用於輕、中度肝功能不全 （Child-Pugh分級A、B級） 的患者。近日，我們診治的案例中有一位合併慢性乙肝、輕度肝硬化患者，為該患者起始德谷胰島素後，患者血糖控制良好，肝酶經過護肝和相關治療後也恢復到了正常水平。
德谷胰島素利拉魯肽注射液可用於輕、中度和重度腎功能不全 （內生肌酐清除率≥15ml/min） 的患者，但對於這類患者應加強血糖監測，並進行個體化劑量調整，同時應注意監測肝腎功能。
不推薦德谷胰島素利拉魯肽注射液用於終末期腎病、重度肝功能不全、紐約心臟病學會心功能分級為IV級的心力衰竭患者以及妊娠或哺乳期婦女。
出於安全性考慮，有胰腺炎病史或高風險的患者使用德谷胰島素利拉魯肽注射液時應謹慎[2]。正在接受德谷胰島素利拉魯肽注射液治療的患者如出現急性胰腺炎，應立即停藥。對於懷疑膽石症的患者，需進行膽囊檢查並適當隨訪。
參考文獻
[1]中華醫學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜誌, 2021, 13(4):95.
[2]《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議》編寫組.中華糖尿病雜誌, 2023,15(3) : 209-215.
[3]《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識》編寫委員會.國際內分泌代謝雜誌, 2022, 42(1):11.
[4]Harris SB，Kocsis G，Prager R，et al. Diabetes Obes Metab，2017，19（6）：858-865.
[5]ADA. Diabetes Care. 2023;46(Suppl. 1):S1–S291.
[6]Philis-Tsimikas A, et al. J Diabetes Sci Technol. 2023;19322968221149041.
[7]吳廣利. 當代醫學, 2009, 15(19):13-14.
[8]Billings L, Doshi A, Gouet D, et al. Diabetes Care, 2018, 41(5): 1009-1016.
[9]德谷胰島素利拉魯肽注射液說明書（2021年10月26日）.
[10]Gough SC, Bode B, Woo V, et al.Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(11): 885893.
[11]HOLST J J,BUSE J B,RODBARD H W,et al.J Diabetes Sci Technol,2015,10(2):389-397.
[12]OE Y,NOMOTO H,NAKAMURA A,et al.J Diabetes Res,2022,2022:5603864.
[13]Vilsboll T, Blevins TC, Jodar E, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(6):1506-1512.
專家簡介
楊曉青 教授
主 治醫師，醫學碩士，蕭山區第一人民醫院內分泌科
擅長內分泌常見病及多發病的臨床研究和診治
曾主持市級課題
參與省中管局及多項區級課題
專家簡介
陳軍 教授
杭州蕭山第一人民醫院內分泌科主任
浙江省醫師協會內分泌分會委員
浙江省預防醫學會糖尿病預防與控制分會常委
浙江省社會辦醫內分泌代謝病學會副主任委員
杭州市醫學會內分泌分會常委
杭州市中西醫結合學會內分泌分會副主任委員
杭州市骨質疏鬆與骨礦鹽學會委員
蕭山醫學會內分泌分會主任委員
中國醫促會基層衛生分會委員
中國醫促會糖尿病足病學會委員
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
