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ALK鑽石突變的皇冠療效
近年來，隨著醫學研究的飛速發展，創新藥物和治療方案紛紛問世，但目前臨床醫生對少見靶點的認知仍有不足，在精準檢測、靶向藥物使用、預後保障等環節中均存在困境。為了提升臨床專家對肺癌少見靶點的診療水平，“北京健康促進會聯合醫學界”特發起“臨床實戰薈——肺癌少見靶點規範化提升專案”，向廣大肺癌領域醫生徵集ALK基因融合/重排（ALK+）（NSCLC）病例，透過深入病例解讀，分享相關診治經驗與思路，共同探索肺癌少見靶點的診療新路徑，為患者帶來更好的治療結果。
有著“鑽石突變”的ALK靶點，即便是已經被診斷為晚期階段，患者透過使用靶向藥治療，仍然可以實現較好的預後。比如，三代ALK-TKI在一線治療CROWN研究中展現了超長無進展生存期（PFS），儘管目前CROWN研究中洛拉替尼一線治療的中位PFS尚未達到，來自美國加利福尼亞大學的Sai-Hong Ignatius Ou教授假設洛拉替尼的PFS率每年均勻下降5%（從2年PFS率68.2%→3年PFS率63.5%），預測洛拉替尼在第5、6年的PFS率將維持在50%上下，也就是中位PFS將接近70個月[1]，為ALK+NSCLC患者帶來全新的一線PFS新高度。
本期“臨床實戰薈”將分享一例31歲的女性患者，在產後50天被診斷為ALK+晚期肺腺癌。她作為CROWN研究的受試者，一線使用洛拉替尼至今，獲得了優異的療效，療效評估部分緩解（PR）接近完全緩解（CR），PFS超過67個月，這個真實世界的超5年長生存病例體現了洛拉替尼一線治療的強悍實力，也驗證了Ou教授預測的可靠性。該病例由浙江大學醫學院附屬第一醫院陳君君教授提供，同時邀請浙江大學醫學院附屬第一醫院周建婭教授進行點評。
病例簡介
一、基本情況
基本資訊：女，31歲
初診時間：2018年6月7日
初診主訴：痰血3天
現病史：患者3天前無明顯誘因下出現少量咯血，痰中帶血，伴咳嗽，前胸及後背部疼痛，自覺低熱，未測體溫，於當地診所就診，予青黴素抗感染對症治療。1天前外院就診，查肺部CT提示：右側胸腔混雜密度影，考慮胸腔積液伴出血；右肺中下葉感染，左肺少許慢性感染。患者遂至我院就診，擬“肺部感染”收住入院。
既往史：產後50天，1月前曾有右側乳腺炎病史，餘無特殊。
入院檢查：
體格檢查：神志清，精神可，淺表淋巴結未及腫大，氣管居中，心律齊，右下肺呼吸音降低，餘肺部聽診無殊，未聞及明顯乾溼性囉音；心律齊，未聞及明顯病理性雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫，神經系統檢查陰性；ECOG評分=1分。
2018年6月7日，胸部增強CT：右側肺門佔位可疑，建議支氣管鏡檢查。右肺感染，右側中等量胸腔積液伴右肺膨脹不全。
圖1. 2018年6月7日胸部增強CT
2018年6月12日，PET-CT：1、右肺下葉近肺門處囊實性混雜密度腫塊影，似有包膜，實性部分位於近端，呈FDG代謝增高，病灶內見更低密度影，呈FDG代謝減低，囊性部分位於遠端，囊性伴出血可能，呈FDG代謝減低，考慮惡性病變可能，建議實性部分活檢明確診斷，右肺中葉支氣管及右肺下葉基底段部分支氣管受壓，右肺中葉及下葉遠端部分肺葉不張，雙側胸腔少量積液；2、右肺門、縱隔內（上腔靜脈後、上縱隔）、雙側鎖骨下窩見多發淋巴結顯示，FDG代謝增高，考慮淋巴結轉移可能；餘全身（包括腦）PET/CT顯像未見FDG代謝異常增高灶。
圖2. 2018年6月12日PET-CT
2018年6月13日，支氣管鏡：右中間、右下葉外壓性狹窄，可見血跡
2018年6月13日，超聲支氣管鏡：探及4R組淋巴結腫大，予以超聲支氣管鏡及鏡下針吸活檢術（EBUS-TBNA）
圖3. 2018年6月13日支氣管鏡和超聲支氣管鏡檢查
2018年6月20日（右下後基底）小片肺組織（EBUS-TBNA，4R組淋巴結）肺腺癌CK7（+），Ki-67（+），TTF-1（+），NapsinA（+），CK5/6（灶+），P63（灶+）；補做PD-1（-）
2018年6月21日（胸腔積液）病理：找到少量異型細胞團，腺癌難以除外
2018年6月25日 基因檢測（院內病理科，10基因熒光ARMS-PCR法）：EML4-ALK基因融合
2018年7月5日，頭顱增強MRI：未見異常改變
臨床診斷：右肺腺癌，cT4N3M1a，IV期，ALK（+）
二、治療經過
2018年7月5日—至今，患者入組CROWN研究，隨機分配至A組，開始口服洛拉替尼（100mg QD）作為一線治療藥物。
三、療效評估
洛拉替尼治療後的影像學變化：
圖4. 洛拉替尼治療前、1個月+後的胸部CT對比圖
患者治療1個月+後複查，肺部病灶體積明顯縮小，最大直徑由6.06cm（基線）→3.72cm（1個月+後），胸腔積液完全吸收，療效評估：PR。
圖5.洛拉替尼治療3/5/7/9/14/47/58/64個月+後的胸部CT對比圖和療效評估結果
患者按研究計劃，定期隨訪複查，2023年9月21日，末次評估頭顱增強MRI：未見明顯異常徵象，患者在隨訪期間，肺部病灶持續縮小，目前該患者PFS已達67個月+，腫瘤仍未有進展跡象，療效評估：PR，接近CR。
洛拉替尼的安全性管理：
該患者在治療期間曾出現高甘油三酯血癥和，常見不良反應事件評價標準（CTCAE）皆在3級以內，予瑞舒伐他汀鈣和阿昔莫司治療，治療後降至1-2級；增重（CTCAE 3級），建議患者控制飲食，積極鍛鍊，必要時內分泌科就診，考慮患者獲益大於風險，整體可耐受，繼續服用藥物。
圖6.洛拉替尼治療期間，患者的甘油三酯指標變化趨勢圖
圖7.洛拉替尼治療期間，患者的總膽固醇指標變化趨勢圖
四、病例總結
患者女性，31歲，因痰血3天就診，經檢查診斷為右側肺腺癌，cT4N3M1a，IV期，ALK（+）。患者自2018年7月6日起，入組CROWN研究，服用洛拉替尼（100mg QD）治療。治療1個月後，肺部病灶體積明顯縮小，胸腔積液完全吸收，療效評估為PR。患者按研究計劃定期隨訪複查，肺部病灶持續縮小，目前PFS已達67個月+，腫瘤仍未有進展跡象，療效評估PR，接近CR。在治療期間，患者出現高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和增重的不良事件（AE），經積極處理治療後，CTCAE皆降至1-2級，整體可耐受，安全性可管可控。
專家點評
目前靶向治療已成為ALK+晚期NSCLC的一線治療首選方法[2］，二代ALK-TKI藥物的PFS在24個月左右[3]，三代洛拉替尼體現了更長的生存療效[4]。全球性的III期臨床CROWN研究[5-6]，納入了296名未經治療的ALK+晚期NSCLC患者，按1：1比例隨機分組接受洛拉替尼或克唑替尼治療。主要研究終點為盲法獨立評審委員會（BICR）評估的PFS。結果顯示，洛拉替尼組的中位PFS已經超過3年（36.7個月仍未成熟），顯著優於克唑替尼組（9.3個月）。洛拉替尼的3年PFS率為63.5%，是克唑替尼組的3倍以上，也是迄今為止唯一使患者3年PFS率超過60%的ALK-TKI藥物[7]。洛拉替尼組與克唑替尼組的風險比（HR）低至0.27（95%CI，0.184-0.388），顯著降低73%的疾病進展和死亡風險。在2023年的世界肺癌大會（WCLC）上一項NMA研究[8]（當中包含13項隨機對照研究）顯示，洛拉替尼一線治療的PFS無論在數值上或統計學上都顯著優於阿來替尼[HR：0.61（0.39，0.97）]和布格替尼[HR：0.57（0.35，0.93）]。
此外，對於基線無腦轉移的患者，預防或延緩腦轉移的出現對患者的長期生存具有巨大獲益。CROWN研究中洛拉替尼組112例基線無腦轉移患者在3年間僅有1例患者發生腦轉移，3年無顱內進展率高達99%，與克唑替尼相比顱內進展風險顯著降低98%。此例中患者使用洛拉替尼超過5年未出現腦轉移，也是其延緩顱內病灶發生的真實體現。
在安全性方面[9]，洛拉替尼的耐受性普遍良好，其不良事件多為輕至中度，通常可透過劑量調整和/或標準醫療干預進行管理。此例中，患者僅出現了高脂血症和體重增加，未出現CNS反應。
洛拉替尼於2022年4月在國內獲批上市，並在2023成功納入國家醫保目錄，被國內外指南一線治療優先推薦。在臨床實踐中，應將療效更好的藥物優先用於一線治療，降低CNS進展風險，最大化患者的PFS獲益。
點評專家簡介
周建婭 教授
博士生導師 主任醫師
浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸內科副主任（主持工作）
浙江省呼吸系統疾病臨床醫學研究中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事 非小細胞肺癌專委會委員
中華醫學會呼吸分會菸草病學組委員
浙江省抗癌協會肺癌專委會青委 腫瘤標記物專委會委員
國家藥監總局新藥核查專員
美國約翰霍普金斯醫院Sidney Kimmel癌症中心訪問學者
主持國家自然基金3項，發表第一作者SCI論文10餘篇，主參多項國際多中心臨床試驗
病例提供專家簡介
陳君君 醫生
浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸內科主治醫師
發表SCI多篇，主持浙江省自然科學基金1項，參與多項國家級及省級科研基金專案
參考文獻：
[1] Ou S H I, Lee A T M, Nagasaka M. From preclinical efficacy to 2022 updated CROWN trial, lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+ NSCLC[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2023: 104019.
[2] 李霏，洪成雨，鄭建，等． ALK 抑制劑治療克唑替尼耐藥非 小細胞肺癌有效性的 Meta 分析［J］． 現代腫瘤醫學，2021， 29( 16) : 2826-2832．
[3] Katayama R, Khan TM, Benes C, et al. Therapeutic strategies to overcome crizotinib resistance in non-small cell lung cancers harboring the fusion oncogene EML4-ALK. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(18): 7535-7540. doi: 10.1073/pnas.1019559108
[4] Solomon B J, Besse B, Bauer T M, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(12): 1654-1667.
[5] Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2020, 383(21): 2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187
[6] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR 2022, Abstract #CT223
[7] Solomon BJ, et al. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366
[8] Sai-Hong Ignatius Ou.First-line (1L) Lorlatinib in Patients with ALK-Positive aNSCLC_ Updated Network Meta-Analysis (NMA) and Review of Ten NMAs.2023WCLC, P2.10-14.
[9] 周清,陸舜,李勇等.洛拉替尼特殊不良反應管理中國專家共識[J].中國肺癌雜誌,2022,25(08):555-566.
[10] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會．中國臨床腫瘤學會CSCO非小細胞肺癌診療指南［M］.北京:人民衛生出版社，2023: 1-187．
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
