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C5補體抑制劑在MG治療中表現如何？
重症肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種發生在神經肌肉接頭（NMJ）處的自身免疫性疾病，特徵為波動性無力和易疲勞性。儘管糖皮質激素及其他非激素類免疫抑制劑能使部分MG患者的病情得到有效控制，然而長期使用激素所帶來的不良反應仍為MG治療中的難題。探索新的有針對性的、快速起效、耐受性良好的治療方法顯得尤為重要。近年來，針對補體系統的高特異性靶向藥物成為一個重要的研究方向。2024年10月30日，優享革新：重症肌無力的靶向革命系列會議順利召開，會議深入探討了C5補體抑制劑等在MG治療中的應用現狀和最新研究進展。本文將提煉和拓展相關內容，與廣大讀者分享。
聚焦C5補體途徑，重塑MG患者神經肌肉接頭
補體系統是先天免疫系統的重要組成部分，包含30多種可溶性血漿和體液蛋白，以及細胞受體及控制蛋白[1]，其核心功能包括溶解殺傷外源微生物、清除凋亡的宿主細胞、清除迴圈中的免疫複合物及參與炎症反應等，並透過輔助T/B淋巴細胞活化參與適應性免疫反應[2]。正常情況下，補體系統的啟用和調節的各個環節都受到調節蛋白的精細調控，當這種啟用和調節之間的平衡被破壞，補體系統失調而攻擊自身細胞，就會導致免疫性疾病。可見，補體系統既參與宿主生理性防禦，也參與多種自身免疫性疾病的發生。
在乙醯膽鹼受體（AChR）陽性的MG中，補體可被AChR抗體（主要是IgG1和IgG3亞型）啟用。這些抗體與AChR結合後，能夠與C1q相互作用，進而啟動經典補體途徑的級聯反應，這一過程最終導致C5轉化酶的形成，併產生膜攻擊複合物（MAC）沉積於突觸後膜，導致神經肌肉接頭功能破壞，神經肌肉傳遞受損，從而表現為肌無力[3]。因此補體通路尤其C5補體是MG治療的重要靶點。
近年來，多種靶向C5補體抑制劑先後在美國、日本及歐盟等地獲批用於MG的治療。目前MG領域獲批的C5補體抑制劑有多肽Zilucoplan、依庫珠單抗和瑞利珠單抗。其中Zilucoplan是全球首個皮下注射補體C5抑制劑，也是截止目前唯一可自行給藥的gMG靶向療法。
表1 C5補體靶向藥物概覽
從症狀到功能，C5補體抑制劑實現全方位、多維度改善MG
在MG的治療領域，C5補體抑制劑的研究已經取得了顯著進展，為患者帶來了新的治療希望。隨著一系列臨床試驗資料的陸續公佈，這種新型療法的有效性和安全性得到了進一步驗證。
迅速緩解症狀，多維度改善患者生活質量
在Ⅲ期臨床研究中，Zilucoplan、Ravulizumab和依庫珠單抗這三種C5補體抑制劑在治療1周後均觀察到MG日常生活活動量表（MG-ADL）評分的改善。具體來看，Zilucoplan治療12周後，MG-ADL評分、MG定量評分（QMG）和MG複合量表（MGC）評分相比基線平均降低4.39分、6.19分和8.62分，MG-ADL應答率（MG-ADL評分降低≥3分的患者比例）達到73%，QMG應答率（QMG評分降低≥5分的患者比例）也達到了58%[4]。Ravulizumab治療26周後，MG-ADL評分和QMG相比基線平均降低3.1分和2.8分，MG-ADL應答率達到56.7%，QMG應答率達到30%[5]。依庫珠單抗治療26周後，MG-ADL評分、QMG和MGC評分相比基線平均降低4.2分、4.6分和8.1分[6]。上述資料表明C5補體抑制劑能夠迅速緩解MG患者的症狀，提高患者生活質量。
圖1 C5補體抑制劑快速降低MG-ADL評分
圖2 C5補體抑制劑有效改善QMG評分
圖3 C5補體抑制劑對MGC評分的改善作用
神經疾病生活質量量表（Neuro-QoL）中的疲勞評分部分是評估疲勞狀況的重要工具。在Ⅲ期臨床研究結果顯示，Zilucoplan治療12周後，Neuro-QoL疲勞評分相比基線平均降低5.64分[4]。同樣地，Ravulizumab治療26周後，Neuro-QoL疲勞評分相比基線平均降低4.8分[5]。這些資料強調了C5補體抑制劑在改善MG患者疲勞症狀方面的能力。
圖4 C5補體抑制劑對Neuro-QoL疲勞評分的改善作用
儘早使用C5補體抑制劑，更多患者實現MSE
MSE是一種可量化的患者自評的MG治療目標評估方式，目前被多項臨床藥物試驗用作評估藥物治療MG的結局指標[7]。最新的Ⅲ期臨床研究結果顯示，Zilucoplan在治療12周後，14%的患者達到MSE[4]。同樣地，依庫珠單抗治療26周後，21.4%的患者達到MSE[6]。這一發現進一步證實了C5補體抑制劑在改善MG患者症狀方面的療效。
圖5 C5補體抑制劑首個治療期末達到MSE的患者比例
早期使用C5補體抑制劑對改善MG症狀有潛在益處，在2024年AAN會議上，一項回顧性觀察性研究對50例診斷為gMG的患者進行了分析。研究結果顯示，早期使用依庫珠單抗組在MG-ADL評分均改善≥2分的患者比例顯著高於晚期使用依庫珠單抗組 (100% vs 61.1%, p=0.016)，此外，早期使用依庫珠單抗組在第26周達到MSE (42.9%)和MM狀態(78.6%)的患者比例也明顯高於晚期使用依庫珠單抗組[8]。這一發現強調了早期啟動C5補體抑制劑治療在改善gMG患者症狀和功能狀態方面的重要性。
圖6 早期使用C5補體抑制劑MG-ADL評分改善程度更高，MSE和MM比例更高
總的來說，C5補體抑制劑在改善MG患者生活質量、減輕患者症狀負擔方面表現出色，尤其是早期使用時效果更好。在這一類藥物中，Zilucoplan作為一種多肽C5補體抑制劑，因其獨特的作用機制而受到廣大學者的關注和討論。
雙重機制，用藥便捷：Zilucoplan實現MG治療的長期高效
Zilucoplan是一種靶向C5的多肽片段，具有雙重作用機制。一方面，Zilucoplan透過高親和力與C5結合，有效抑制C5轉化酶的活性，從而阻止C5裂解成C5a和C5b，另一方面，Zilucoplan透過與C5b結合，阻斷了C5b與C6的相互作用[9]。這一雙重作用機制有效地防止了末端MAC的形成，有效阻止補體級聯反應，減少了對神經肌肉接頭的損害。作為多肽類C5抑制劑，Zilucoplan在給藥方式上也具有顯著優勢。在接受血漿置換或免疫球蛋白挽救性治療時，患者無需額外補充注射Zilucoplan，簡化了治療流程[4]。此外，Zilucoplan採用自我皮下注射的方式給藥，極大地提高了用藥的便捷性。
RAISE研究是Zilucoplan的關鍵Ⅲ期臨床研究，結果顯示，Zilucoplan組從治療第1周就出現了MG-ADL評分的迅速降低，且顯著降低持續至12周，至治療12周時QMG、MGC和MG-QoL15r評分也均有顯著改善[4]。該研究證明，Zilucoplan對AChR抗體陽性的gMG患者有顯著的改善效果。為了進一步評估Zilucoplan治療gMG的長期安全性和有效性，研究人員招募了34例完成Ⅱ期臨床研究（NCT03315130）和166例完成Ⅲ期RAISE研究（NCT04115293）的合計200例AChR-gMG成年患者，進行了RAISE-XT多中心開放標籤的擴充套件研究。
其中關於RAISE-XT研究的60周事後分析結果在2024年EAN大會上報道，在這項研究中，經Zilucoplan治療在12周時應答的患者，在開放標籤擴充套件研究期間（OLE）至60周持續維持高應答率：第13～60週期間，MG-ADL應答率達88.1%～96.9%，QMG應答率達90.7%～96.1%。此外，經Zilucoplan治療在12周時無應答的患者，治療至14周時近半數實現應答[10]。這提示長期使用Zilucoplan的潛在獲益。
圖7 12周時應答的患者，OLE期間MG-ADL和QMG應答率變化
圖8 12周時無應答的患者，OLE期間MG-ADL和QMG應答率變化
關於RAISE-XT研究的96週中期分析結果則最早在2024年AAN大會上公佈。結果顯示，從安慰劑轉換Zilucoplan的患者，MG-ADL評分在第1周迅速改善。彙總資料顯示，MG-ADL評分持續改善至第24周，並維持相似水平至第96周[11]。
圖9 截至96周，MG-ADL評分變化趨勢
隨著治療時間的延長，MG-ADL和MSE的應答率均呈現出持續上升的趨勢。在24~96周的治療期間，MG-ADL應答率始終維持80%以上，同時，MSE應答率也呈現出快速增長的態勢，並在整個治療期間持續提升，至96周時達到了48.2%[11]。這一資料表明，隨著治療時間的延長，患者的症狀得到了更有效的控制，生活質量得到了顯著改善。
圖10 24~96周治療期間，MG-ADL和MSE的應答率
安全性結果方面，中期分析結果顯示，200 例患者接受Zilucoplan治療時長的中位數（範圍）為1.8（0.11～5.1）年，其中未發生與治療相關的患者死亡事件，最常見的治療期間不良事件（TEAEs）為COVID-19（32.0%）、MG惡化（29.0%）和頭痛（20.0%）[11]。研究者認為，Zilucoplan 具有良好的安全性，長期耐受性良好。
RAISE-XT研究的結果進一步驗證了Zilucoplan長期治療的高應答率以及多維度、持續性改善效果，該研究結果為Zilucoplan在MG治療領域積累了更多循證依據和治療信心。
結 語
MG是一種需要長期管理的自身免疫性疾病，NMJ的補體破壞被認為是重要的致病因素。在MG的治療領域，針對C5補體抑制劑的研究已經取得了顯著進展，為患者帶來了新的治療選擇。Zilucoplan是一種新型多肽類C5補體抑制劑，具有雙重作用機制，可快速緩解MG症狀，長期治療可維持症狀控制，持續提高MSE應答率，安全耐受性良好，同時其皮下注射的方式更符合患者偏好，利於提高長期治療依從性。隨著對C5補體抑制劑的進一步研究和應用，相信MG患者將能夠獲得更加有效和個性化的治療選擇。
參考文獻：
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[2]徐梓桐,孫靜,王滿俠.補體在重症肌無力發病及靶向治療中的研究進展[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌,2024,31(03):212-216.
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[10]2024 EAN.Presentation number:EPR-241.
[11]Howard Jr JF, et al. 2024 AAN. S15-002.
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