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與成人相比,兒童用藥安全性問題更為常見[1]。由於兒童在生理學、藥代動力學和藥效學方面與成人存在諸多差異,直接將成人的用藥資料外推至兒童人群可能導致劑量不準確,甚至引發安全隱患。因此,開發能夠準確預測兒童藥物暴露量的模型,對於兒科藥物的研發和臨床應用具有重要意義。近期,一項研究透過利用成人資料最佳化生理學藥代動力學(PBPK)模型,成功預測了兒童在口服布洛芬水性混懸劑後的藥物暴露量,為兒科藥物開發提供了新的思路[2]。
現狀與挑戰,解析兒童用藥存在“特殊性”
布洛芬是一種(NSAID),廣泛用於緩解炎症、疼痛和發熱。在成人中,布洛芬的藥代動力學特性已被充分研究和了解。然而,兒童的生理特徵,如胃腸道發育程度、酶活性、血漿蛋白水平等,與成人存在顯著差異,這可能影響藥物的吸收、分佈、代謝和排洩過程。傳統的劑量換算方法,如按體重或體表面積調整劑量,未能充分考慮這些差異,可能導致藥物療效不足或毒副作用增加。
與時俱進,構建精準的PBPK模型
為了解決這一問題,本研究旨在構建並驗證一個基於成人資料的布洛芬PBPK模型,並將其外推至不同年齡段的兒童群體,包括:
1.建立並驗證成人布洛芬PBPK模型:在考慮不同給藥條件(如空腹、進食參考餐和攝入嬰兒配方奶)的情況下,模擬成人口服布洛芬後的藥物濃度-時間曲線。
2.將模型外推至兒童人群:調整模型中的生理學引數,以適應不同年齡段兒童的特徵,預測口服布洛芬後的藥物暴露量。
3.評估影響布洛芬吸收的關鍵因素:探討胃排空時間、胃腸道pH值、酶活性等因素對布洛芬在兒童體內吸收和代謝的影響。
研究者首先收集並整理了文獻中關於成人和兒童口服布洛芬水性混懸劑的藥代動力學資料。基於這些資料,利用PBPK建模軟體建立成人布洛芬模型。在模型中,詳細考慮了布洛芬的理化性質、生理學引數和胃腸道環境的變化。模型中的關鍵引數包括:
胃排空時間:不同給藥條件下的胃排空速度,對藥物的吸收速度有顯著影響。
胃腸道pH值:考慮到布洛芬為弱酸性藥物,其溶解度和吸收程度受pH值影響。
酶活性和血漿蛋白結合率:這些引數決定了藥物的代謝速度和在體內的分佈。
模型首先在成人群體中進行驗證。研究者將模擬結果與實際臨床資料進行比較,以評估模型的準確性。在模型驗證成功後,研究者將模型外推至不同年齡段的兒童,包括嬰兒(<2歲)、幼兒和學齡兒童。為了適應兒童的生理特徵,模型中調整了如下引數(圖1):
體重和體表面積:反映兒童生長發育的特點。
器官體積和血流量:考慮到不同年齡段器官的發育程度。
酶表達水平和活性:反映年齡相關的代謝能力。
圖1:基於成人體內資料評估食品對嬰兒和兒童影響的模型開發策略
創新模型,精準預測藥物暴露量
1成功驗證成人布洛芬PBPK模型
在成人群體中,模型準確地模擬了不同給藥條件下布洛芬的藥代動力學特性。無論是空腹、進食參考餐還是攝入嬰兒配方奶,模擬的血漿藥物濃度-時間曲線均與實際臨床資料高度一致。這表明模型充分考慮了布洛芬在不同胃腸道環境中的吸收和代謝特點(圖2)。
圖2.健康成人靜脈給藥後布洛芬血漿濃度的模擬。根據在高劑量800mg(a)下觀察到的資料,建立了處置模型。使用較低劑量[即200mg(b)和400mg(c)劑量]模型開發期間未使用的臨床資料集進行模型驗證
2模型在兒童群體中的外推與驗證
將模型外推至兒童群體後,模擬結果同樣與實際觀察值吻合良好。在嬰兒群體中,模型考慮了攝入嬰兒配方奶的特殊給藥條件,成功預測了布洛芬的吸收和暴露量。對於幼兒和學齡兒童,模型也準確地反映了藥物在空腹和進食參考餐條件下的藥代動力學特性(圖3)。
圖3.在兒科人群代表中,靜脈注射10mg/kg布洛芬10分鐘(a)和5分鐘(b)後的布洛芬血漿濃度-時間曲線模擬(紫色線),其中紫色實線代表11個月大的人群(6-24個月組),紫色虛線代表3歲人群(2-6歲組),紫色虛線代表10歲人群(6-16歲組)
3影響布洛芬吸收的關鍵因素
透過模型分析,研究者發現:
胃排空時間是影響布洛芬吸收的主要因素。兒童的胃排空速度因年齡和攝食狀態而異,這直接影響藥物從胃部進入小腸的速度和程度。
胃腸道pH值的變化。隨著年齡的增長,兒童的胃腸道pH值逐漸接近成人水平,這影響了布洛芬的溶解度和吸收速率。
血漿蛋白結合率的差異。由於兒童的血漿蛋白水平和型別可能不同於成人,布洛芬在體內的遊離藥物比例和分佈容積也會發生變化。
展望未來,PBPK模型開啟兒科用藥新篇章
本研究的結果顯示,透過在成人PBPK模型的基礎上,結合兒童特有的生理學引數,可以成功預測兒童在口服布洛芬後的藥物暴露量。這一方法具有重要的臨床和研究意義。
首先,考慮特定年齡段的給藥條件是至關重要的。尤其是在嬰兒群體中,攝入嬰兒配方奶可能顯著影響藥物的吸收。因此,模型中必須反映真實的攝食狀態,以提高預測的準確性。
其次,胃排空和胃腸道生理特徵的年齡相關變化對藥物吸收有顯著影響。兒童的胃排空時間通常比成人更快,胃腸道的pH值也有所不同。這些因素需要在模型中進行嚴謹的調整和模擬。
再次,酶活性和血漿蛋白結合率的年齡差異也是影響藥物代謝和分佈的重要因素。隨著兒童的生長發育,生物轉運體和代謝酶的表達水平會發生變化,從而影響藥物的清除率和半衰期。
➤臨床意義和應用前景
本研究為兒科藥物劑量的制定提供了科學依據。透過PBPK模型,臨床醫生和藥物研發人員可以:
個體化制定兒童用藥方案:根據兒童的年齡、體重和生理特徵,準確調整藥物劑量,提高療效,減少不良反應。
降低臨床試驗的倫理風險:在模型模擬的基礎上,減少在兒童中進行試驗的需求,保護兒童權益。
加速兒科藥物研發:提高藥物開發的效率,滿足兒童患者的醫療需求。
此外,PBPK模型的成功應用還為其他藥物在兒童中的研究提供了參考。透過類似的方法,可以預測其他藥物在兒童中的藥代動力學特性,為全面瞭解兒童用藥提供了新的途徑。
小結
透過利用成人資料最佳化PBPK模型並外推至兒童人群,研究者成功預測了兒童在口服布洛芬水性混懸劑後的藥物暴露量。這一方法充分考慮了兒童的生理學特點和特定給藥條件,證明了PBPK模型在兒科藥物研究中的可行性和重要性。
這項研究不僅為布洛芬在兒童中的安全有效使用提供了科學依據,也為其他兒科藥物的研究和開發提供了有益的參考。隨著更多資料的積累和模型的不斷最佳化,PBPK模型將在兒科藥物領域發揮更加重要的作用。
參考文獻:
[1] STATELOVA M, HOLM R, FOTAKI N, et al. Successful Extrapolation of Paracetamol Exposure from Adults to Infants After Oral Administration of a Pediatric Aqueous Suspension Is Highly Dependent on the Study Dosing Conditions [J]. Aaps j, 2020, 22(6): 126.
[2] STATELOVA M, HOLM R, FOTAKI N, et al. Factors Affecting Successful Extrapolation of Ibuprofen Exposure from Adults to Pediatric Populations After Oral Administration of a Pediatric Aqueous Suspension [J]. Aaps j, 2020, 22(6): 146.
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