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靶向治療迎新進展，訊號通路成研究熱點。
胃癌（GC）是一種高發的惡性，是全球癌症患者死亡的第二大原因 [1] 。由於其隱匿性強、難以檢測，胃癌發病率高且預後不良。系統性化療、放療和手術切除等傳統治療方法雖被廣泛採用，但往往難以取得滿意療效，導致胃癌患者的5年生存率極低 [2.3] 。當前，靶向治療和免疫治療已成為國內外研究的熱點領域，這些方法在治療胃癌方面展現出巨大潛力。本文聚焦於胃癌發生發展的相關訊號通路，以及靶向治療最新進展與應用，旨在為胃癌的臨床治療提供新的思路 [4] 。
胃癌中的關鍵靶點
基於基因表達譜互動分析（GEPIA）的研究揭示，當編碼CD73的NT5E基因高表達時，胃癌患者的生存期會顯著縮短。CD73，又稱糖基磷脂醯肌醇錨定酶，能將腺苷酸（AMP）催化轉化為腺苷和無機磷酸。腺苷透過抑制CD8+T細胞和自然殺傷（NK）細胞的浸潤與功能，進而發揮抗腫瘤免疫作用。然而，CD73的酶促活性同樣能抑制宿主免疫系統，促進腫瘤進展，因此被視為胃癌治療中的一個重要靶點。
腫瘤微環境（TME）在腫瘤進展中扮演著至關重要的角色。其中，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）可細分為M1型和M2型。在Th2細胞因子（如IL-4、IL-10、TGF-β1）和免疫複合物的作用下，（VEGF）會誘導巨噬細胞向M2型轉化。M2型巨噬細胞過度產生VEGF、吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）和轉化生長因子-β（TGF-β），從而抑制T細胞活性，促進血管生成，加速胃癌的進展。
CSF-1/CSF-1受體（CSF-1R，隸屬於血小板源性生長因子受體家族）訊號通路對巨噬細胞的存活及其從M1型向M2型的轉變至關重要。目前，已有多種針對CSF-1/CSF-1R的單克隆抗體進入臨床試驗階段，為胃癌治療提供了新的可能。
甲胎蛋白陽性胃癌（AFPGC）是一種罕見的胃癌亞型，其預後更差，侵襲性更強。研究表明，靶向CCNE1和ERBB2（HER2）在治療AFPGC中取得了顯著成效。此外，針對抑制B7家族成員的免疫檢查點也為胃癌患者帶來了新的治療希望。B7家族分子包含多個成員，其中程式性細胞死亡配體1（PD-L1）與程式性細胞死亡蛋白-1（PD-1）的結合可阻止T細胞活化，抑制腫瘤免疫，促進腫瘤細胞增殖。與PD-L1相比，PD-L2的表達更為受限且頻率較低，但其對PD-1的親和力卻高出2至6倍。聯合使用這兩種抑制劑可抑制T細胞受體（TCR）介導的T細胞增殖和相關細胞因子的產生。
環狀RNA（CircRNA）和微小RNA（miRNA）這兩類非編碼RNA也在胃癌的發生發展中發揮著重要作用。CircRNA在胃癌中異常表達，參與了胃癌細胞的增殖、遷移、侵襲和凋亡等過程。根據功能，CircRNA可分為致癌性circRNA和抗癌性circRNA，它們可能是胃癌的潛在治療靶點，並有可能作為胃癌診斷的生物標誌物。同樣，miRNA也參與了幹細胞的維持和更新，與腫瘤血管生成和轉移密切相關。致癌性miRNA透過影響胃癌細胞的雕刻、轉移和侵襲等途徑，導致細胞週期失調並抑制凋亡，因此也是胃癌治療的新靶點。
胃癌的靶向治療進展
HER2 靶向治療
HER2屬於人類表皮生長因子受體（EGFR）家族。在全球範圍內，胃癌中HER2的過表達陽性率介於7.3%至20.2%之間。當HER2作為癌基因發揮作用時，其擴增會導致細胞膜上蛋白質過度表達，進而使細胞惡變為惡性腫瘤細胞。多項研究表明，與正常人相比，晚期胃癌（AGC）患者的HER2蛋白表達水平顯著升高，這與患者預後不良密切相關。
針對HER2陽性胃癌的靶向治療已取得顯著進展。曲妥珠單抗是一種抗HER2單克隆抗體，透過直接結合受體細胞外域，特異性靶向HER2蛋白，阻斷HER2介導的訊號傳導，並促進抗體依賴性細胞毒性，從而導致HER2表達細胞死亡。在DESTINY-Gastric01研究 [5] 中，評估了HER2靶向抗體偶聯藥物德曲妥珠單抗在HER2陽性AGC患者中的療效。與化療組相比，接受德曲妥珠單抗治療的患者總生存期（OS）更長（中位OS：12.5個月 vs 8.4個月），顯示出對HER2陽性胃癌患者臨床獲益的顯著改善。
在AGC或胃食管結合部癌（GEJC）患者中，與單獨化療相比，曲妥珠單抗聯合含鉑和氟尿嘧啶的化療方案顯著改善了OS，且在高HER2陽性表達率患者中的療效優於低HER2表達患者 [6] 。帕博利珠單抗是一種PD-1抗體，對PD-1具有高親和力，可抑制PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，從而增強活化T細胞的抗腫瘤作用。在上述治療方案中加入帕博利珠單抗後，轉移性HER2陽性GEJC患者的無進展生存期（PFS）顯著改善，尤其是PD-L1複合陽性評分≥1的患者 [7] 。
血管生成靶向療法
腫瘤生長所需的營養物質由血管提供。因此，腫瘤發展往往伴隨著新生血管的形成。在沒有新生血管形成的情況下，實體腫瘤的直徑可以保持在2-3毫米，這有利於患者的治療。如果腫瘤不發生轉移或轉移較少，抗腫瘤效果會得到提高。腫瘤的區域性浸潤和遠處轉移都依賴於血管生成，血管生成在腫瘤的發生、發展和轉移中起著重要作用。因此，抗血管生成已成為癌症治療的新途徑。眾多研究聚焦於開發抗血管生成的治療策略，特別是針對血管內皮生長因子（VEGF）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）的靶向療法。這些分子在GC等腫瘤組織中的表達水平顯著高於正常組織，因此成為了抗血管生成治療的重要靶點。
Claudins 相關靶點
Claudin是新型緊密連線蛋白家族，參與上皮細胞和內皮細胞間的相互作用，對於維持細胞極性和阻止膜蛋白異常移動具有重要作用。研究表明，Claudin透過多種訊號通路和酶促進腫瘤的發生和發展，並參與炎症、存活、增殖和轉移等腫瘤進展過程。
其中，Claudin18是研究最為廣泛的Claudin家族成員之一。研究表明，Claudin18表達下調與早期胃癌侵襲性增加密切相關。而CLDN18.2作為Claudin18的一種剪接變體，在胃黏膜中呈現差異表達模式，並在惡性轉化過程中具有暴露的細胞外環，這為針對其進行靶向治療提供了有利條件。此外，CLDN18.2在原發性和轉移性胃癌、胰腺癌和卵巢癌等多種腫瘤中均有表達，進一步證實了其作為癌症治療靶點的潛力。
其他訊號通路相關靶點
近年來，訊號通路相關靶點已成為癌症治療領域的研究熱點。這些訊號通路在腫瘤的發生、發展和耐藥過程中發揮著重要作用，因此，針對這些靶點的治療策略為癌症患者提供了新的治療希望。
PI3K/AKT/mTOR訊號通路在GC等腫瘤的發生和發展中扮演著核心角色。該通路主要由磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（PKB/AKT）兩個關鍵組分構成。PI3K的啟用依賴於多種生長因子、激素和細胞因子與受體酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶聯受體（GPCR）的結合。一旦啟用，PI3K會觸發一系列蛋白激酶的啟用，包括mTOR的下游啟用，進而促進腫瘤細胞的存活、增殖、黏附和遷移。值得注意的是，PI3K/AKT/mTOR訊號通路的異常啟用還與HER2擴增型胃癌患者對HER2靶向治療的耐藥性密切相關。
絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）訊號通路作為真核訊號傳導網路的關鍵組成部分，在細胞增殖、分化、凋亡和應激反應等過程中發揮著至關重要的作用。MAPK訊號通路包含多條不同的通路，其中RAS/RAF/MEK/ERK訊號通路最為著名。在這條通路中，RAS的啟用會與其下游蛋白（如RAF）相互作用，導致RAF激酶功能的啟用。啟用的RAF激酶隨後與MEK結合，進而啟用ERK。RAF蛋白家族包括BRAF、ARAF和CRAF，其中BRAF基因在多種癌症中的突變率高達7%-10%。BRAF和RAS基因的突變會異常啟用MAPK訊號通路，並增強PI3K/AKT/mTOR通路的活性，這些通路協同作用，共同促進腫瘤的生長、存活、增殖、血管生成和轉移。
TP53訊號通路在胃癌等腫瘤中的作用也備受關注，使其成為靶向治療的潛在靶點。TP53主要調控DNA修復過程，並調節細胞週期、凋亡和分化等關鍵生物學過程。據報道，超過75%的胃癌患者TP53表達水平較高，而在所有胃癌患者中，TP53基因的突變率可高達30%。DDIT4是一種DNA損傷誘導的轉錄物，與正常組織相比，在胃癌組織中的表達水平顯著升高。DDIT4透過啟用TP53和MAPK訊號通路，促進胃癌細胞的增殖和腫瘤形成。
·結論·
胃癌對全球健康構成了巨大威脅，其治療方法的研發一直是醫學領域的重要課題。目前，臨床上已經開發出多種治療手段，包括放療、化療、靶向治療、ICIs以及癌症疫苗等，這些治療方法在一定程度上提高了胃癌患者的生存率和生活質量。
其中，靶向治療的問世為胃癌治療帶來了新的曙光。它不僅為臨床管理提供了新的思路，也極大地加深了對癌症發生、發展機制的理解。隨著研究的不斷深入，胃癌治療的未來將更加廣闊。靶向治療、免疫治療、放療、化療以及聯合治療等多種治療手段的組合應用，將為患者提供更多元化、更個性化的治療選擇。
特別是針對HER2、VEGFR等已知靶點的治療，以及ICIs（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的免疫治療，已經在胃癌治療中取得了顯著的療效。此外，新興靶點如CAR-T、TCR-T以及CLDN18.2等也為胃癌治療提供了新的研究方向。這些新型治療方法的探索和應用，有望進一步提高胃癌的治療效果，為患者帶來更好的預後。
然而，新型治療方法的研發和應用仍然面臨諸多挑戰。如何探索出更加有效、安全的治療方法，如何實現個性化治療，以及如何深入瞭解藥物耐藥機制等問題都需要進一步深入研究。同時，發現可靠的生物標誌物對於胃癌的早期檢測、預後評估以及治療評價也至關重要。這些問題的解決將有助於更好地管理胃癌患者，提高他們的生存率和生活質量。
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參考文獻：
[1]Joshi SS, Badgwell BD. Current treatment and recent progress in gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):264-279.
[2]Wang J, Du L, Chen X. Adenosine signaling: Optimal target for gastric cancer immunotherapy. Front Immunol. 2022 Sep 16;13:1027838.
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[4]Wu M, Yuan S, Liu K, Wang C, Wen F. Gastric Cancer Signaling Pathways and Therapeutic Applications. Technol Cancer Res Treat. 2024 Jan-Dec;23:15330338241271935.
[5]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med. 2024 May 14.
[6]Bang YJ,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
[7]Janjigian YY,et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208.
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