聚焦2024 ACR SLE領域前沿進展。
2024年11月14-19日，美國風溼病學會（ACR）年會在美國華盛頓隆重召開。ACR是世界上最大、最富盛名的風溼病學會議之一。今年大會內容依舊豐富多彩，涵蓋廣泛的風溼性疾病，展示了風溼病學領域的前沿進展和最新研究成果。
系統性紅斑狼瘡（SLE）是風溼免疫科的常見疾病，也是歷屆ACR年會的熱議焦點之一。本次年會上，SLE領域的前沿進展依然備受矚目。本文梳理了本次大會SLE領域部分精粹，以饗讀者。
SLE疾病負擔沉重，
治療需求亟待滿足
SLE以多樣的臨床表現和難以預測的病程為特徵，儘管近年來生存率有所提高，但發病率和死亡率仍然相當高，並導致患者多次住院。理解SLE相關住院原因以及發病率和死亡率的預測因素，有助於早期實施必要的干預措施，以減少住院患者的不良預後[1]。
本次ACR大會上的一項多國佇列研究，透過分析153名患者的280次住院情況，剖析了重症監護病房（ICU）入院和不良結果的預測因素[1]。結果顯示，SLE患者住院的主要原因為疾病活動（累及血液系統38%，腎臟28%）和感染（20%），敗血症、併發症、高疾病活動度和高劑量糖皮質激素（GC）與不良預後相關。該研究結果表明，最佳化疾病控制、預防感染和管理合併症可以改善患者住院結局，以降低發病率和死亡率。
SLE嚴重影響患者與健康相關的生活質量（HRQoL），給患者帶來了沉重的疾病負擔[2]。一項國際SLE前瞻性觀察佇列研究（SPOCS）描述了SLE患者真實全面的情況，本次ACR大會公佈了美國SLE患者的相關資料[2]。研究結果顯示，儘管SLE患者的疾病活動度從基線至第6個月有所改善，但在為期3年的SPOCS研究期間，SLE患者的達標率始終維持在較低水平，DORIS緩解率不到8%，實現LLDAS的患者也不到16%。而隨著時間的推移，器官損害累積逐年增加，23.0%的患者在第1年就出現新的器官損傷或惡化，HRQoL還受到高抑鬱率和嚴重疲勞的影響，超過一半以上的患者有抑鬱和嚴重疲勞的表現。總體而言，在美國SLE患者中，改善治療結果的需求尚未得到滿足。
警惕激素副作用，
遵循EULAR指南激素減量策略
近年來，達標治療在SLE治療中發揮著越來越重要的指導作用，其目標是改善疾病活動度、減少GC用量，達到LLDAS，降低器官損傷風險，改善患者預後。GC為SLE誘導緩解期常用的藥物之一，然而，長期大劑量使用GC會帶來許多副作用，包括骨質疏鬆症、骨壞死、白內障、冠心病和認知障礙等[3]。因此，從2019年起，歐洲抗風溼病聯盟（EULAR）對GC的使用維持劑量便日趨嚴格，2023年更新的EULAR指南則進一步限定了其使用範圍，建議根據患者臟器受累的型別和嚴重程度決定GC的劑量，維持劑量減少為5mg/d，並在可能的情況下停藥[4]。
本次ACR大會上的一項研究分析了SLE患者的骨折風險因素，分析了傳統風險因素和GC使用與骨折發生風險的關聯[5]。結果顯示，傳統風險因素（如種族、性別、低骨密度、中風史）增加了SLE患者發生骨折的風險。根據測量GC暴露劑量的不同方法（當前、平均、累積、最大劑量、過去1年等）進行亞組分析，各亞組均顯示口服潑尼松增加骨折發生風險，低劑量潑尼松（5-9.9mg/d）顯著增加了骨折發生風險，即使潑尼松劑量減至5mg/d以下，骨折發生風險也會有所增加。有趣的是，就診時肌注氟羥氫化潑尼松或靜脈注射甲基潑尼松龍未顯示出骨折風險增加。該研究驗證了EULAR 2023 SLE指南中建議GC維持劑量減少為5mg/d是合理的臨界值，以減少骨折的發生。
此外，淋巴細胞減少症在SLE患者中很常見，大約75%-90%的患者會出現該症狀，而GC的使用可能會導致淋巴細胞減少症，加重疾病風險[6]。一項回顧性研究評估了SLE患者中嚴重淋巴細胞減少症（SL）的發病率、風險因素等[6]，結果顯示，大多數患者在SL發病前都有活動性SLE和輕度淋巴細胞減少症，且SL可能與GC和免疫抑制劑使用的增加有關。
然而，GC減量的形勢不容樂觀。本次ACR大會上的一項研究評估了1976-2018年基於人群的SLE發病佇列中GC使用模式，包括GC起始、停用和減少的時間趨勢[7]。結果顯示，在該研究中，SLE患者的GC起始主要發生在疾病的前6個月。GC的停用和減少率較低，通常發生在SLE發病的兩年內。與過去幾十年相比，目前有更多的SLE患者開始使用更高劑量的GC，但GC停用和減少的比率並沒有隨著時間的推移而改變（圖1）。
圖1：（A）GC起始（n=175），（B）GC停用（n=121），（C）GC降低≤7.5mg/d（n=112）的累積發生率估計
在SLE管理現狀上，一項回顧性研究分析了美國和歐盟5個國家的SLE管理情況[8]，結果顯示，醫生在SLE治療中未能遵循EULAR 2023 SLE指南的建議，在接受GC治療的患者中，只有大約50%的患者維持劑量≤5mg/d。與2022年相比，2023年美國接受推薦較低劑量GC治療的患者比例增加了13%，而歐盟五國這一比例沒有變化。另外，傳統DMARD藥物，如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，使用量下降，生物製劑的使用量則逐漸上升，尤其是對於激素依賴的患者。這一研究結果提示，未來需要進一步最佳化SLE管理策略，以更好地遵循EULAR指南的建議。
圖2：接受≤5mg/d GC治療的患者比例
聚焦IFN相關生物標誌物，
深入探索其在SLE中的作用
SLE的發病機制尚未完全闡明，目前認為Ⅰ型干擾素（IFN）在SLE的發病機制中扮演著重要角色[9]。此次ACR大會上帶來的多項研究揭示了，IFN相關生物標誌物在SLE中的重要作用和意義[10-12]。
既往研究顯示，高IFN基因標記（IGS）狀態與特定器官表現、自身抗體譜和疾病嚴重程度相關[10]。隨著靶向IFN途徑的治療藥物的問世，深入瞭解SLE患者的IGS十分必要。一項大型佇列研究分析了SLE患者中IGS水平與臨床特徵之間的差異[10]。結果表明，IGS水平可能有助於預測疾病嚴重程度、GC的使用以及免疫調節劑治療的整體使用，未來需要更多的研究來評估與IGS水平升高相關的臨床特徵，並確定Ⅰ型IFN靶向療法的獲益人群。
SLE是一種異質性強的疾病，近期有研究發現，CD8+T細胞上Ⅰ型IFN刺激基因（ISGs）的表達可能與SLE患者不同的治療反應和預後相關。本次ACR大會上的一項研究旨在透過分析SLE患者外周CD8+T細胞的基因表達，檢測與B細胞啟用因子（BAFF）/增殖誘導配體（APRIL）靶向治療早期應答相關的ISGs[11]。研究結果發現，對BAFF/APRIL靶向治療早期應答不佳的SLE患者CD8+T細胞上的ISGs表達上調，這表明ISGs是早期響應BAFF/APRIL靶向治療的關鍵。
皮膚紅斑狼瘡（CLE）可以獨立於SLE而發生，也可以作為SLE的一種表現。在CLE患者和SLE患者的血細胞中，ISGs表達水平較高。一項橫斷面研究比較了有CLE病史和無皮膚受累的SLE患者中，非病變皮膚和外周血單個核細胞（PBMCs）中的ISGs表達情況，以及這些ISGs表達與血液中ISGs的關係[12]。研究結果顯示，相較於無皮膚受累的患者，有CLE病史的SLE患者非病變皮膚和PBMCs中的ISGs表達水平更高，提示有和無CLE的患者之間存在不同的病理生理機制；且非病變皮膚和PBMCs的IFN標誌物之間存在強相關性，表明非病變皮膚是一個與全身免疫系統有強烈相互作用的免疫啟用部位。
圖312：(A)總體研究設計；(B、C) PBMC 和皮膚IFN評分；(D)皮膚和PBMC IFN 評分之間的相關性
早期使用生物製劑，
或為SLE患者帶來重要獲益
EULAR 2023 SLE指南更新了對生物製劑的使用建議，具體而言，對於羥氯喹（單用或與激素聯用）無效的患者，或無法將GC減至維持劑量（5mg/d）以下的患者，應考慮新增免疫調節/免疫抑制劑和/或生物製劑[4]。這不僅擴大了生物製劑的適用範圍，還提倡在治療早期就考慮使用。
本次ACR大會上的一項回顧性分析研究在分析GC減量的風險和保護因素時發現，SLE患者早期使用羥氯喹和生物製劑貝利尤單抗與實現GC減量的可能性增加相關[13]。該研究表明，早期使用生物製劑有助於減少GC的使用，避免長期大劑量使用GC帶來的副作用，從而為患者帶來臨床獲益。
· 總結 ·
本次ACR年會展示了SLE治療領域的最新進展，從SLE患者的疾病負擔和未滿足的需求出發，剖析了IFN相關標誌物在SLE中的重要作用，並強調了GC減量、生物製劑早期使用的重要性。期待隨著治療策略的不斷最佳化，未來能為SLE患者帶來更多臨床獲益。
參考文獻：
[1]Gharib M, et al. Outcomes of Systemic Lupus Erythematosus Hospitalizations: Insights from a Multinational Tertiary Center Experience [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76（suppl9）. https://acrabstracts.org/abstract/outcomes-of-systemic-lupus-erythematosushospitalizations-insights-from-a-multinational-tertiary-center-experience/. Accessed November 11, 2024.
[2]Furie R, et al. Clinical and Patient-reported Outcomes in Systemic Lupus Erythematosus: An Analysis of the SLE Prospective Observational Cohort Study (SPOCS) US Data [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/clinical-and-patient-reported-outcomes-in-systemic-lupuserythematosus-an-analysis-of-the-sle-prospective-observational-cohort-study-spocs-us-data/. Accessed November 11, 2024.
[3]Ruiz-Irastorza G, et al. Glucocorticoid use and abuse in SLE. Rheumatology (Oxford). 2012;51(7):1145-1153.
[4]Fanouriakis A, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update[J]. Ann Rheum Dis, 2024, 83(1): 15-29.
[5]Chao K, et al. Predictors of Fracture in SLE: A Longitudinal Cohort Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/predictors-of-fracture-in-sle-a-longitudinal-cohort-study/. Accessed November 11, 2024.
[6]Chen C, et al. Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Severe Lymphopenia in Systemic Lupus Erythematosus [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/incidence-risk-factors-and-outcomes-of-severe-lymphopeniain-systemic-lupus-erythematosus/. Accessed November 11, 2024.
[7]Gonzalez-Trevino M, et al. Trends in Glucocorticoid Use in Systemic Lupus Erythematosus in a Population-Based Inception Cohort from 1976 to 2018: The Lupus Midwest Network [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/trends-in-glucocorticoiduse-in-systemic-lupus-erythematosus-in-a-population-based-inception-cohort-from-1976-to-2018-the-lupus-midwest-network/. Accessed November 11, 2024.
[8]Yarnall M, et al. Not yet on Track: Retrospective Chart Analysis Reveals Physician’s Treatment Approaches in SLE Fall Short of New EULAR Guidance [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/not-yet-on-track-retrospective-chartanalysis-reveals-physicians-treatment-approaches-in-sle-fall-short-of-new-eular-guidance/. Accessed November 11, 2024.
[9]Ramaswamy M, et al. The Pathogenesis, Molecular Mechanisms, and Therapeutic Potential of the Interferon Pathway in Systemic Lupus Erythematosus and Other Autoimmune Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Oct 19;22(20):11286.
[10]Smith J, et al. Type I Interferon Status and Clinical Manifestations in a Large Cohort of Patients with Systemic Lupus Erythematosus [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/type-i-interferon-status-and-clinical-manifestationsin-a-large-cohort-of-patients-with-systemic-lupus-erythematosus/. Accessed November 11, 2024.
[11]Fan C, et al. Interferon-stimulated Genes on Peripheral CD8+ T Cells of SLE Patients Were the Keys for Early Response to BAFF/APRIL-targeted Therapy [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/interferon-stimulated-genes-on-peripheral-cd8-tcells-of-sle-patients-were-the-keys-for-early-response-to-baff-april-targeted-therapy/. Accessed November 11, 2024.
[12]Henning S, et al. History of Cutaneous Lupus Promotes Blood and Skin Interferon Signatures in SLE Patients [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9).https://acrabstracts.org/abstract/history-ofcutaneous-lupus-promotes-blood-and-skin-interferon-signatures-in-sle-patients/. Accessed November 11, 2024.
[13]Nakai T, et al. Impact of Hydroxychloroquine and Belimumab on Early Glucocorticoid Reduction in New-Onset Systemic Lupus Erythematosus: A Retrospective Analysis of Risk and Protective Factors [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/impact-of-hydroxychloroquine-and-belimumab-onearly-glucocorticoid-reduction-in-new-onset-systemic-lupus-erythematosus-a-retrospectiveanalysis-of-risk-and-protective-factors/. Accessed October 29, 2024.
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