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在廣泛期小細胞的標準一線治療階段，及時使用曲拉西利有重要意義
對廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者，一線標準治療方案目前為免疫檢查點抑制劑聯合含鉑雙藥化療，化療仍是不可或缺的組成部分，但化療導致的骨髓抑制（CIM）同樣也是治療期間常見且往往較為嚴重的不良反應，而既往臨床常用的傳統CIM干預手段效果有限，難以充分實現骨髓保護作用，患者亟待更有效的藥物，而具有全系骨髓保護作用的高效、選擇性、可逆性細胞週期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑曲拉西利，就有望滿足患者需求。
本期“例例聲輝”欄目邀請到華中科技大學協和深圳醫院李志瑩教授、香港大學深圳醫院張錦亮醫生，分別分享一例曲拉西利聯合免疫和化療一線治療ES-SCLC的病例，展現曲拉西利的骨髓保護作用臨床價值，並介紹相關研究的最新進展和臨床探索動向。
病例分享一
一、基本情況
患者男，73歲
就診時間：2023年7月24日初次就診
主訴：無明顯誘因出現氣促
現病史：患者訴爬坡後氣促明顯，休息後好轉，無端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難，並伴有咳嗽咯血，咳白痰，量不多，24小時咯血量少，約3ml。
既往史：有腎結石，腎積水，肝囊腫，慢性鼻竇炎，史。
個人史：吸菸史50餘年，每天一包，現已戒菸，有飲酒史。
二、診斷過程
CT檢查（2023-07-22，外院）：左肺門中央型肺CA可能，慢性肺氣腫多發肺大皰，肝囊腫可能，腎結石，副鼻竇慢性炎症。
頸部淋巴結綵超：淋巴結腫大。
PET/CT：左肺門惡性腫瘤伴遠端阻塞性肺炎可能性大，左肺門多發淋巴結轉移，顱內未見明顯轉移病灶。
支氣管鏡檢查活檢（2023-07-24，外院）：小細胞肺癌，符合神經內分泌瘤。免疫組化檢查：CD56(+)，CgA(部分弱+)，SY(+)，CK7(+)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，P40(-) CK5/6(-)，CD45(-)，Ki-67(約90%+)。
臨床診斷：1.左肺中央型小細胞肺癌 (T3N1M0, IIIA期）伴阻塞性肺炎；2.慢性阻塞性肺疾病；3.雙腎結石，腎積水；4.肝囊腫；5.慢性鼻竇炎。
三、治療經過
患者為求進一步治療於2023年7月29日入院，8月1日開始接受一線免疫+化療，方案為卡鉑（AUC=5）400mg d1+依託泊苷150mg d1-3+度伐利尤單抗1000mg d1，完成第1程化療當日血常規指標尚無特殊，患者無相關臨床表現，至8月12日開始第2程化療，但化療前查血常規見粒細胞和血小板顯著減少（見表1），且患者有發熱，提示發生CIM。
表1.患者第2程化療前後血常規檢查結果
為進一步處理CIM，患者被收治入院並接受升白針、重組人血小板生成素治療，血象恢復正常後於8月24日開始第2程化療，方案同前，並加用曲拉西利400mg d1-3，患者在第2程化療期間態逐漸穩定恢復，並能按計劃足劑量、足週期連續完成第3-5程免疫+化療治療，期間患者血常規指標變化如表2所示，可見粒細胞有上升趨勢，血紅蛋白及血小板則穩定維持在正常值以上，至第5程化療前患者療效評價已達到部分緩解（PR，見圖1）。
表2.患者治療期間血常規指標及其它指標變化趨勢
圖1.患者療效評估情況
病例總結
本例患者為73歲男性，有吸菸史50餘年，因無明顯誘因下出現氣促就診，經影像學檢查及支氣管鏡活檢確診為ES-SCLC，在免疫聯合化療一線治療期間出現CIM，而及時使用曲拉西利有效實現了骨髓保護，使患者血象逐步恢復正常，可足劑量、足療程完成後續化療，療效評價成功達到PR，充分體現了曲拉西利骨髓保護作用為ES-SCLC患者帶來的臨床獲益。
病例分享二
一、基本情況
患者女，51歲
就診時間：2024年3月7日來院就診
主訴：小細胞肺癌術後7年復發
現病史：患者於2015年確診“小細胞肺癌”，並於外院接受根治性切除術及術後化療，隨後定期複查，至2022年12月查顱腦磁共振提示“左側額部佔位，考慮轉移瘤”，遂於2022-12-23全麻下行“左側額葉病損切除術”，術後病理診斷為轉移性小細胞癌，傾向肺來源，後查胸腹CT未見明顯腫瘤病灶。患者不願行腦部放療，堅決要求化療，並於2023年2月7日-4月19日行4週期依託泊苷+卡鉑方案化療，後繼續隨訪複查。2024年3月7日患者來院，訴7日前開始出現雙下肢乏力，行走困難，逐漸加重，雙下肢無力行走，外院複查顱腦、全脊柱平掃＋增強磁共振：提示約平T4-5椎體水平、約骶1水平、平骶2水平椎管內佔位，考慮轉移瘤。
二、診斷過程
經多學科討論（MDT）並由影像科閱片後，考慮患者脊柱結節為近期新發轉移瘤，遂於2024年3月7日行急診放療1次，後在神經外科會診評估下於2024年3月11日行T4-5椎管內腫瘤切除術，術後病理提示為轉移性小細胞癌，傾向肺來源，術後患者下肢活動有改善，隨後於2024年3月28日至4月16日行骶椎椎管內轉移病灶放療，PTV：39Gy/13f，4月17日至29日行T4-5胸椎椎管及術後區域放療，30Gy/10f，完成10f。
2024年4月27日複查顱腦MRI及全脊髓MRI：橋腦轉移病灶較前明顯增大，壓迫腦幹，同時可見胸腰骶椎多發強化結節，考慮轉移，評估患者SCLC病情已進入廣泛期，於2024年4月30日開始依託泊苷+卡鉑化療，但5月9日查血常規時，患者白細胞及中性粒細胞計數顯著下降，評估發生CIM（相應資料詳見圖2），至5月13日已加重至IV度，先後三次予粒細胞刺激因子處理，至5月20日血象大致恢復正常。
圖2.患者歷次化療期間白細胞及中性粒細胞計數變化情況
鑑於患者已出現骨髓抑制，2024年5月12日開始第2程免疫+化療聯合治療時，加用曲拉西利進行骨髓保護，並將依託泊苷+卡鉑化療劑量減至第1程化療的80%，患者順利完成化療，無明顯CIM表現，複查全腦全脊柱MRI（2024-06-30）評價轉移瘤療效達到PR；第4程免疫+化療起，患者在繼續曲拉西利骨髓保護治療下，恢復足劑量足療程化療，僅在第4程化療期間出現I度CIM，患者治療期間血小板、血紅蛋白變化情況詳見圖3。
圖3.患者治療期間血小板、血紅蛋白變化情況
病例總結
本例患者為51歲女性，為SCLC根治術後7年廣泛性復發，並在首個含鉑雙藥化療週期發生IV度CIM，遂及時使用曲拉西利以確保後續免疫+化療聯合治療進行，在曲拉西利治療及化療適當減量後，患者白細胞及中性粒細胞計數逐步改善，並在後續恢復足劑量化療，僅再次出現1次I度CIM，且療效達到PR，使用曲拉西利充分實現了為患者免疫+化療聯合治療保駕護航的目標。
專家評述
ES-SCLC的一線系統性藥物治療目前已全面進入免疫+化療時代，化療對免疫治療的增效仍對改善患者預後不可或缺，但與含鉑化療使用相關的CIM仍是臨床常見且棘手的問題，對患者出現的CIM及時干預以緩解症狀、改善血象，才能保證患者系統性治療足量足療程順利完成，爭取更多的生存機會，而曲拉西利就可成為保駕護航的安心之選。
從作用機制來看，曲拉西利是一種高效、選擇性、可逆的CDK4/6抑制劑，在化療前給藥可透過將骨髓幹/祖細胞暫時停滯在G1期，從而避免化療藥物的損傷，保護骨髓造血功能，相比傳統的CIM干預手段，曲拉西利的作用機制更為接近源頭，可實現對骨髓的全系保護，乃至增強抗腫瘤免疫應答，對免疫治療、化療等手段也有增益[1]。
多項針對SCLC患者開展的臨床研究資料顯示，曲拉西利對接受化療或免疫+化療聯合治療的SCLC患者有明確骨髓保護作用，可較安慰劑顯著改善患者化療體驗，降低疲勞、中性粒細胞減少、貧血和血小板減少的發生[2-3]；2024年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會上還有一項多中心、真實世界研究資料顯示，曲拉西利可充分降低接受化療SCLC患者的CIM發生率，並確保良好的抗腫瘤治療效果，與本次分享的2例病例頗為相似，患者均在發生CIM後使用曲拉西利，確保免疫+化療足量足療程繼續進行，後均達到了客觀緩解。
而曲拉西利的骨髓保護作用，還可同時轉化為對患者健康相關生活質量（HRQoL）的顯著改善：對三項曲拉西利預防ES-SCLC患者CIM隨機對照臨床II期研究資料的彙總分析[4]顯示，曲拉西利治療延緩了患者乏力、身體狀態和功能狀態等多項生活質量評分指標的惡化趨勢，從治療開始到相關評分出現惡化的中位時間（TTCD）為4.7個月，顯著優於安慰劑對照組，且相當一部分患者的HRQoL專案評分較基線時有所提高，提示生活質量改善。
總體而言，曲拉西利的骨髓保護作用對ES-SCLC已非常明確，也應成為臨床實踐中發生CIM患者的常規治療選擇，及時、足量應用曲拉西利至關重要，是確保患者足劑量足療程完成抗腫瘤治療，保證臨床療效並有效減少CIM的重要舉措。
病例分享專家
李志瑩 教授
主任醫師
華中科技大學協和深圳醫院呼吸與危重症科 主任醫師
2004年獲中山大學呼吸內科碩士研究生學位
曾於上海胸科醫院、廣州呼吸病研究院進修學習，嫻熟支氣管鏡、超聲氣管鏡、經皮肺穿刺等操作
廣東省醫師協會呼吸科醫師分會委員
廣東省醫學會結核病學分會委員會委員
深圳市醫學會呼吸病專業委員會委員、肺癌學組副組長
深圳市醫師協會胸部腫瘤醫師分會第一屆理事會理事等
2023年評為“南山區先進醫師”
主持並參與多項科研課題，在國核心心期刊發表論著10餘篇，作為編寫秘書參編論著:《實用急性肺栓塞的診療》
病例分享專家
張錦亮
香港大學深圳醫院，臨床臨床腫瘤中心胸部腫瘤科，高階醫師；主治醫師；
中山大學腫瘤醫院碩士研究生；
深圳市抗癌協會青委會常委
參與國家自然科學基因、深圳市科創部佈局專案等多項研究課題。
第一作者發表SCI等論文5篇。
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參考文獻：
[1]錢敏佳, 金戈, 傅玲玲等. 曲拉西利用於骨髓保護的作用機制及臨床研究進展[J]. 中國新藥雜誌, 2023, 32(23): 2339-2346.
[2]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Annals of Oncology, 2019, 30(10): 1613-1621.
[3]Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study. Advances in Therapy, 2021, 38(1): 350-365.
[4]Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of trilaciclib on chemotherapy-induced myelosuppression and patient-reported outcomes in patients with extensive-stage small cell lung cancer: pooled results from three phase II randomized, double-blind, placebo-controlled studies[J]. Clinical Lung Cancer, 2021, 22(5): 449-460.
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