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強效降糖、心腎雙護、簡化治療，“Treat to Success”切實可行!
近日，中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議（CDS 2024）在江蘇南京盛大啟幕。本屆會議以“聚焦前沿，規範管理，賦能基層”為主題，匯聚國內外糖尿病領域眾多專家學者，共同探討糖尿病防治的新策略、新進展。
作為近年來的新型，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）在本次大會上頻頻亮相。首先，SGLT2i不負眾望，成功被納入《中國糖尿病防治指南（2024版）》（以下簡稱“《2024版指南》”），成為2型糖尿病（T2DM）合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）/ASCVD高危狀態、慢性腎臟病（CKD）、心力衰竭（HF）患者的一線推薦。其次，大會特別設定多個專題板塊，不僅圍繞SGLT-2i多重器官保護的新機制、改善心血管-腎臟-代謝綜合徵（CKM）的新證據、心血管保護作用的新研究進行了分享，更對SGLT2i與二甲雙胍聯合治療在實現“Treat to Success”※策略過程中的價值展開深入探討。那麼，在此背景下，SGLT2i到底有何作為呢？快跟隨本文一探究竟。
※：Treat to Success：透過早期/起始聯合治療達到血糖長期穩定控制，心腎併發症綜合管理，和更好的治療依從性，從而最大程度的減緩或阻止疾病進展，減少微血管和大血管併發症及其相關危險因素，助力糖尿病治療贏在起點[1,2]。
基於循證SGLT-2i成“Treat to Success”優選藥物
T2DM作為糖尿病的主要型別，可引發各種併發症。其中，疾病（CVD）是T2DM患者死亡的首要原因，而合併CKD則顯著增加T2DM患者的死亡風險[3]。此外，T2DM患者常伴有高血壓、血脂紊亂等心腦血管病變的重要危險因素[3]。因此，對T2DM合併CVD或CKD、心血管危險因素患者的管理一直是T2DM治療領域關注的焦點[3]。
此次CDS大會上，披露了SGLT2i心血管保護作用的基因組學研究。中國科學院生物物理研究所周凱欣教授入選大會的一項摘要提到，葡萄糖轉運蛋白9（GLUT9）在SGLT2i心血管保護作用中發揮重要作用，抑制GLUT9，SGLT2i可以實現更好的心血管保護作用。同時，與血糖調控相關的不同代謝通路的多基因評分（pPS）也影響SGLT2i的心血管保護作用，該影響獨立於己知的藥物臨床益處且不由單個位點驅動，提示還有複雜的未知機制參與到SGLT2i的心血管保護作用※。
另外，還有SGLT2i多重器官保護的新機制研究。天津醫科大學朱憲彝紀念醫院陳莉明教授入選大會的一項摘要指出，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑治療的基礎上，相較於安慰劑，達格列淨治療24周顯著降低CKD患者尿白蛋白/肌酐，無論基線腎功能是否正常，達格列淨均顯示了一致的腎臟獲益。恩格列淨可透過AMPK/AKUCREB訊號通路，上調腎臟尿酸轉運體ABCG2的表達，促進尿酸排泌，降低T2DM合併高尿酸血癥小鼠的尿酸※。
※ ：來自2024年CDS會議學術報告
目前，多項研究證實，SGLT2i可抑制葡萄糖重吸收，降低腎糖閾、促進葡萄糖從尿液排洩，從而達到降低血液迴圈中葡萄糖水平的作用[2]：
➤ 達格列淨臨床III期研究[4]顯示，達格列淨治療1周即降低空腹血糖（FPG）1.5mmol/L，12周降低HbA1c約1.5%，至治療24周，相較安慰劑組，達格列淨5和10mg組HbA1c分別下降為0.75%和0.82%（P均<0.0001）。
➤ 恩格列淨III期試驗[5]中，與安慰劑相比，第24周時恩格列淨10和25mg組HbA1c相比基線降低0.74%和0.85%（P均<0.0001），西格列汀組HbA1c相比基線降低0.73%（P<0.0001）。
➤卡格列淨III期試驗[6]中，在第26周，100和300mg卡格列淨組的HbA1c較基線降低0.77%和1.03%（P<0.001）。
除良好降糖作用外，SGLT-2i還具有直接的心臟和腎臟保護作用[2]:
（以上資料來自不同研究，人群基線不同，結果資料並非橫向對比，僅供參考。）
基於SGLT-2i的循證積累，其在各大指南中的推薦地位不斷提升。2023國家標準化代謝性疾病管理中心（MMC）代謝病管理指南推薦，合併ASCVD或有高危因素、合併HF的T2DM患者，應起始並全程使用SGLT2i；合併CKD的T2DM患者，無論血糖情況或是否使用二甲雙胍，只要估算（eGFR）≥30ml·min-1·（1.73m2）-1，推薦首選腎臟獲益明確的SGLT2i[12]。
在本次大會上，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院朱大龍教授分享了《中國糖尿病防治指南》2024版的更新內容。新版指南中提到，伴ASCVD或其高危狀態的T2DM患者，首選有ASCVD獲益證據的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）或SGLT2i。T2DM患者合併HF者降糖藥首選SGLT2i；伴CKD的T2DM患者，首選有CKD獲益證據的SGLT2i。
儘早起始，簡化治療複方製劑助力“Treat to Success”落地臨床
本次會議上，陳莉明教授在“Treat to Success--關注早期聯合治療”專題會上對《鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑聯合二甲雙胍治療2型糖尿病專家共識》進行解讀，指出為實現追求治療成功策略，學界倡導透過更積極的聯合治療方案，減緩或阻止T2DM進展和遠期併發症的發生發展[2]。而SGLT2i聯合二甲雙胍，可針對T2DM不同的病理生理缺陷，發揮機制互補、協同增效的降糖作用，更有助於維持血糖控制，同時還可以帶來多重代謝獲益，延緩疾病進展，改善T2DM臨床結局，目前已成為國內外指南推薦的“雙一線”聯合治療方案[2]。
在“Treat to Success”策略中，除了強調“聯合治療”，還特別強調了兩點內容：
1）聯合治療的時機——起始/早期：UKPDS研究證實，早期嚴格血糖控制可降低大血管和微血管併發症風險[13-16]。美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）共同發表的2022年共識報告指出，對於確診時HbA1c水平高於血糖控制目標值1.5%（通常為HbA1c>8.5%）的患者、40歲以下的患者（不論HbA1c水平如何）、以及需要心腎保護的患者，都推薦考慮起始聯合治療[17]。2024版美國糖尿病協會（ADA）《糖尿病診療標準》[18]也指出，成人T2DM患者在治療開始時就可以考慮早期聯合治療，以縮短達到個體化治療目標的時間（證據等級：A）。
2）簡化治療方案，提高治療依從性：T2DM患者往往因合併多種共患疾病，需要每日服用多種藥物，導致漏服藥物機率增加或依從性變差，而漏服降糖藥物是影響血糖達標的重要原因之一[19]。基於此，臨床應簡化治療方案，提高治療依從性。《鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑聯合二甲雙胍治療2型糖尿病專家共識》[2]推薦選擇SGLT2i/二甲雙胍複方製劑，並明確指出，SGLT2i/二甲雙胍複方製劑可覆蓋多重病理生理機制和多個靶點，具備兩種藥物的治療優勢，同時可簡化治療方案，提高治療依從性，助力“Treat to Success”策略更好的實現，為患者帶來更好的治療滿意度及臨床結局。
結語
T2DM患者面臨較高的心腎疾病風險，防控形勢嚴峻。起始/早期聯合治療能夠使T2DM血糖儘早達標，延長有效控制血糖的時間、延緩疾病進展，降低相關併發症風險，改善患者預後。SGLT2i再獲《2024版指南》推薦，成為T2DM“Treat to Success”策略中的優選藥物，其與二甲雙胍的複方製劑將助力“Treat to Success”策略更好的落地臨床。
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審批編碼：CN-147898 過期日期：2025-5-22
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