HER2+中，TPBC以其獨特的生物學特性和治療響應成為研究和治療新焦點。
人類2陽性（HER2+）乳腺癌約佔所有惡性乳腺腫瘤的20%至25%，其中約一半的HER2+乳腺癌同時為激素受體陽性（HR+）[1]，包括雌激素受體陽性（ER+）及孕激素陽性（PgR+），定義為三陽性乳腺癌（TPBC）[2,3]。TPBC展現出獨特的生物學特徵，例如通常對內分泌治療表現出更好的反應，而對化療的敏感性則相對較低，這意味著針對該亞型的治療策略應充分考慮其獨特的分子機制和臨床特徵[4]。HER2和HR之間的複雜相互作用被認為是導致該亞型耐藥性的關鍵因素，這也為使用內分泌治療提供了良好前景。
近期，Cancer Treatment Reviews雜誌發表了一篇重要綜述[5]，系統回顧了HER2+乳腺癌特別是TPBC的生物學差異，並強調HR訊號通路在診斷、治療以及預測預後中的重要性，進一步支援基於個體生物標誌物的個性化治療策略。本文特此整理關鍵資訊，供讀者參考。
影響ET療效：HR與HER2通路的互動作用與干擾
HER2通路與HR之間的相互作用被廣泛認為是影響內分泌治療（ET）和抗HER2藥物耐藥性的關鍵因素[6]。HER對ER訊號通路具有雙重影響，既能調節ER的經典訊號通路，也可影響非經典訊號通路（見圖1）。這種調節過程主要透過釋放ER抑制因子（如ERβ）來實現，進而影響下游轉錄因子的數量和功能。此外，HER還直接影響ER的濃度[7,8]。基於這些機制，HER2訊號通路可能克服內分泌治療的阻斷，預臨床模型顯示抗HER2藥物能夠逆轉ET耐藥性[9]。同樣，ER透過G蛋白相互作用直接或間接啟用HER2，影響多個下游HER2介導因子，並直接下調HER2表達[7,9,10]。
圖1 ER與HER2訊號通路的雙向串擾及克服治療耐藥的策略
HER2+/HR+乳腺癌的內在亞型
過去二十年中，乳腺癌的基因組分析揭示了具有特定預測和預後意義的不同分子亞型。基於50基因特徵（PAM50）的分類識別出四種乳腺癌亞型：Luminal A（LumA）型、Luminal B（LumB）型、HER2富集型（HER2-E）和基底樣型（BL）[11]。傳統上，HER2+乳腺癌根據激素受體的免疫組化（IHC）表達被分類為LumB和HER2-E型。然而，分子分類與IHC定義之間的差異表明，TPBC在LumB和HER2-E之間呈現連續譜分佈，這一分佈無法僅透過IHC概括[12,13]。
HER2-E約佔HER2+乳腺癌的50%至60%，而當考慮HR狀態時，HER2-E型幾乎佔所有HR-/HER2+腫瘤的80%以及TPBC的30%[2,14,15]。ER和PgR表達對HER2+乳腺癌的預後有顯著影響，其中HER2+/ER+/PgR-和HER2+/ER-/PgR+乳腺癌在所有疾病階段均預後較差[3,4]。此外，ER和PgR的相對錶達影響PAM50的分佈，相較於HER2+/ER+/PgR-及HER2+/ER-/PgR+腫瘤，TPBC中的HER2-E亞型頻率較低（分別為36%、57%和75%）[3]。最後，HR的表達影響HER2+乳腺癌的轉錄組特徵，且表達HR的HER2+腫瘤中磷酸化HER2和磷酸化EGFR的水平較低，表明其HER2訊號轉導受限[16]。因此，儘管這些腫瘤在臨床上被視為HER2+，但其腫瘤細胞對ERBB2（HER2）的依賴性降低。
對於轉移性TPBC，我們該怎麼做？
一、最佳化內分泌治療使用策略
通常，HER2+轉移性乳腺癌（mBC）的首選一線治療方案並未因HR狀態而有所不同。一線治療中，化療聯合雙重抗HER2藥物的方案被認為是HER2+mBC的首選，無論其HR狀態如何。對於TPBC，無化療方案僅在特定情況下推薦使用ET，例如在不能接受化療的合併症患者中。
一些關鍵臨床試驗表明，HER2+mBC無論HR狀態如何均獲益於類似的治療效果，表明HR可能並不是抗HER2靶向藥物療效的獨立預測指標（見表1）。儘管如此，HR在確定HER2通路靶向藥物的生物學耐藥性方面的臨床前和臨床證據眾多。在誘導化療後的一線維持治療中，聯合內分泌治療與抗HER2治療相比單獨使用抗HER2藥物顯著改善預後。因此，通常建議對HER2+/HR+乳腺癌在誘導化療後進行內分泌治療[17]。
表1 HER2+mBC試驗中患者HR狀態的亞組分析
早期研究中，內分泌治療與單一抗HER2藥物聯用效果不甚理想，主要在後線治療中進行了探索。隨著雙重HER2靶向治療方案的應用，臨床增添了許多更有說服力的資料。總的來說，ET與抗HER2藥物聯合使用在維持治療中帶來了顯著益處。然而，無化療方案的使用仍存在爭議，主要源於良性臨床風險背景下的臨床證據有限。
二、靶向PI3K/AKT/mTOR通路
在約30%至40%的HER2+乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路發生改變，這一訊號通路的失調被認為是抗HER2藥物耐藥性的驅動因素[2,16]。因此，靶向該通路的藥物在HER2+mBC中進行了臨床研究。現有研究表明，PIK3CA抑制劑在HER2+mBC患者中顯示出較好的療效，特別是在HER2治療耐藥患者中，聯合治療的臨床獲益率（CBR）較高[18]。同時，mTOR抑制劑的療效同樣支援在特定基因背景下的聯合治療策略。
此外，PIK3CA基因改變已被證明可以預測PIK3CA抑制劑在HR陽性mBC中的療效，同時PIK3CAMUT被視為內分泌治療耐藥的生物標誌物。在LumA腫瘤中，PIK3CAMUT的富集程度高於LumB、HER2-E和BL腫瘤。有研究表明，PIK3CAMUT狀態在不同PAM50亞型中對PAM抑制劑的活性預測存在差異，可能使顯示PIK3CAMUT的HER2+/HR-mBC受益。因此，需要額外生物標誌物來最佳化靶向PAM通路藥物在HER2+mBC中的應用。
三、CDK4/6抑制劑在轉移性HER2+乳腺癌中的應用
細胞週期失調是導致抗HER2治療耐藥的重要因素，前臨床模型表明，抑制這一通路可逆轉對抗HER2藥物的獲得性耐藥[52]。因此，CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）在HER2+mBC中進行了廣泛研究，CDK4/6抑制劑聯合抗HER2治療展現了改善無進展生存期（PFS）的潛力，特別是在HR+患者中。儘管對總生存期（OS）的影響尚不明確，但這些發現為CDK4/6i在一線治療中的應用提供了科學依據，並推動了進一步研究，以探索其在不同患者亞群中的療效和最佳治療策略。
轉移性HER2+/HR陽性乳腺癌的基因組分析與臨床可操作性
目前，針對HER2+mBC的多組學工具也正在探索中。HER2DX檢測結合了臨床和分子因素，包括Luminal分型和HER2擴增基因的表達，在早期HER2+乳腺癌中顯示出良好的預後和預測價值。在轉移性乳腺癌的治療中，基於分子標誌物如ERBB2 mRNA水平和HER2擴增特徵的評估，相較於傳統的IHC和HR表達水平，能更有效地預測患者對T-DM1治療的反應。RNA測序顯示，高ERBB2 mRNA水平的腫瘤更可能對治療產生長期響應。此外，HR的表達影響腫瘤的基因表達譜，亦有可能在指導靶向治療中發揮作用。在HER2+乳腺癌中，特定的分子亞型，如Luminal亞型，對CDK4/6i顯示出更高的獲益，而其他亞型如HER2-E和BL對這些治療的反應有限。這些發現強調了在制定個體化治療方案時，考慮腫瘤分子特徵的重要性，以實現更精準的治療並最佳化患者預後。
轉移性HER2+/HR陽性乳腺癌中的ADC藥物
抗體藥物偶聯物（ADC）顯著改善了晚期HER2+mBC的預後。在晚期疾病中，ADC尚未嘗試與ET聯合應用。研究表明，對於HER2+/HR+乳腺癌，ET與抗HER2治療聯合使用無論是在無化療的情況下還是作為維持治療都能改善治療效果。然而，目前的臨床試驗尚未探索ADC與ET在轉移性設定中的聯合使用，這引發了關於ADC與ET聯合使用是否能帶來額外益處的疑問。
有研究報告了ET與ADC聯合使用的安全性。從生物學角度來看，ET可能透過誘導癌細胞週期停滯而降低細胞毒性藥物的藥效[20,21]。然而，ET對化療的潛在不利影響尚未得到證實。此外，化療引起的腫瘤縮小可能並不反映HER2+mBC的可靠終點。實際上，後者的客觀緩解率（ORR）低於HER2+/HR-乳腺癌，但由於其內在生物學特性，長期預後更好[22]。
完全緩解（CR）率與長期緩解相關，甚至可能為不可切除腫瘤提供治癒機會。然而，目前尚無資料確認使用HER2靶向ADC所獲得的CR是否在HR-腫瘤中更為常見，也不清楚HR狀態是否與早期進展的差異有關，這可能與HR訊號通路驅動的交叉耐藥機制有關。因此，進一步測試ADC與ET聯合使用的合理性顯得尤為重要，無論是作為聯合治療方案，還是在臨床試驗設計中包括維持治療與抗HER2單克隆抗體相結合。這一策略對於高效的ADC尤其相關，因為它們可能預示著延長治療時間。
· 總結與展望 ·
總體而言，在HER2+乳腺癌中，TPBC表現出獨特的生物學特徵，對內分泌藥物反應良好，但對化療的敏感性有限，且總體預後較好。HER2與HR之間的相互作用是導致TPBC特異性治療的關鍵因素。加強靶向HER2治療、ET或兩者均涉及的訊號通路的前期和維持治療方案，可能進一步改善臨床結果。在這一背景下，基因組學和多組學工具可以進一步剖析HER2+腫瘤的生物學特性，以實現治療的個性化，包括使用新型靶向藥物、無化療方案及可能的抗體藥物偶聯物。最後，需要進一步研究以確立反映腫瘤生物學特徵的生物標誌物，從而以生物標誌物驅動的方式開展治療方案，超越單一的HER2+腫瘤治療模式。
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