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2011年以來FDA審批的NSCLC新藥
撰文 | 蘇旭晗
針對致癌驅動基因突變陽性的靶向治療（TT）的出現，以及以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療方案的“遍地開花”，極大程度上拓寬了（NSCLC）患者的治療選擇，也改變了NSCLC的治療格局。
近日，全球高水平研究組織美國癌症研究協會（AACR）的同名期刊上發表了一篇綜述，概述了晚期NSCLC的靶向治療、新型抗體和免疫療法的臨床證據及藥物審批模式，醫學界特整理文章精華部分，以饗讀者。
NSCLC獲批新藥概述
2011年以來，美國食品藥品監督管理局（FDA）先後批准了30種新藥用於NSCLC的治療，包括既往未/已獲准用於其他型別或適應證的靶向治療（包括小分子激酶抑制劑和RAS GTP酶抑制劑）、ICIs和單克隆抗體（包括抗體偶聯藥物ADC）。
2011年8月，克唑替尼首次獲得FDA批准用於治療間變性激酶（ALK）基因重排的晚期NSCLC，標誌著靶向驅動基因陽性的新型小分子抑制劑開始進入臨床實踐。
圖1 2011年以來FDA批准用於NSCLC的新藥
三代TKIs的進化之路
與歐洲腫瘤內科學會（ESMO）類似，美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國國家綜合癌症網路（NCCN）的當前指南均建議針對晚期NSCLC進行與組織學診斷一致的前期生物標誌物檢測，因為這對於NSCLC患者的後續治療選擇具有決定性的影響。單臂試驗（SAT）或多佇列（MCT）研究是該類藥物獲得快速批准資格的關鍵證據。
III期LUX-Lung3研究對比了阿法替尼和培美曲塞/順鉑一線治療（EGFR）陽性晚期肺腺癌的療效和安全性，研究結果顯示，與培美曲塞/順鉑組相比，阿法替尼組的無進展生存期（PFS）顯著延長（11.1 vs 6.9個月）（HR：0.58；95%CI：0.43-0.78；p=0.0004）。
圖2 LUX-Lung3研究的PFS結果
III期EURTAC研究評估了厄洛替尼vs標準化療一線治療歐洲晚期EGFR突變陽性NSCLC患者的安全性和有效性，結果顯示兩組的中位PFS分別為9.7 vs 5.2個月（HR：0.37；95%CI：0.25-0.54；p<0.0001）。
圖3 EURTAC研究的PFS結果
III期IPASS試驗對比了吉非替尼與卡鉑+紫杉醇一線治療IIIB/IV期NSCLC患者的療效和安全性，EGFR陽性亞組的資料顯示，吉非替尼組的PFS顯著延長（HR：0.48；95%CI：0.36-0.64；p<0.001）。
圖4 IPASS研究EGFR陽性組PFS結果
以上研究均表明，與標準鉑類化療相比，EGFR-TKI在改善PFS方面具有顯著優勢，這一結果也在二代EGFR TKI達可替尼的III期ARCHER 1050研究中得到了進一步支援。
ARCHER 1050研究中頭對頭比較了達可替尼與吉非替尼單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效和安全性。結果顯示，與吉非替尼相比，達克替尼組患者的PFS增加了5.5個月（HR：0.59；95%CI：0.47-0.74；p<0.0001）。
圖5 ARCHER 1050研究的PFS結果
從LUX-Lung3研究中阿法替尼組的ORR為56%，到EURTAC研究中厄洛替尼組的58%、IPASS研究中吉非替尼組的71%，再到ARCHER 1050研究中達克替尼組的75%，以上試驗資料可以說是為晚期NSCLC中的其他靶向治療設定了疾病緩解的基準。
然而耐藥難題不可避免。繼發性EGFR-T790M是NSCLC患者最主要的耐藥突變，佔到所有EGFR-TKI耐藥的50%-60%[1]。奧希替尼是專門為克服一/二代EGFR TKI治療後出現EGFR-T790M獲得性耐藥而開發的第三代EGFR TKI，憑藉I/II期AURA和II期AURA2的研究成果（ORR 59%；95%CI：54-64），成為了美國FDA首個批准的用於治療轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的藥物。
圖6 奧希替尼AURA和AURA2研究結果（圖源自文獻[2]）
奧希替尼憑藉FLAURA研究成為EGFR突變NSCLC的一線治療藥物後，顯著改善了患者的PFS和OS。但不得不提的是，隨著奧希替尼的廣泛應用，耐藥性問題也逐漸顯現，目前許多針對奧希替尼一線治療耐藥後治療策略的研究正在進行中，期待新生物標誌物和耐藥通路的發現，為未來的治療提供行之有效的方案。
新型抗體大顯身手，雙抗、ADC未來可期
在NSCLC中新型抗體的研發主要集中在雙特異性抗體、ADC藥物等中，該綜述中列舉了靶向EGFR/c-Met的雙特異性抗體埃萬妥單抗和ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）獲批的相關臨床證據。
CHRYSALISI期的探索性研究評估了埃萬妥單抗在晚期NSCLC患者中的療效、安全性和藥代動力學。研究資料顯示，共納入81例患者，實現了40%的ORR（95%CI：29-51）。
圖7 CHRYSALIS I期研究的ORR
德曲妥珠單抗（T-DXd）是全球首款獲批用於晚期NSCLC的ADC藥物，基於II期DESTINY-Lung01的試驗結果，FDA授予其突破性療法的認定，用於治療在鉑類化療期間或之後疾病進展的HER2陽性轉移性NSCLC患者。
1.DESTINY-Lung01是一項開放標籤、多中心、雙佇列、II期臨床研究，評估了T-DXd在HER2過表達（IHC 3+/IHC 2+）或HER2突變不可切除/晚期轉移性NSCLC患者中的療效和安全性。研究結果顯示，T-DXd在HER2突變的NSCLC患者中顯示出明顯的抗腫瘤活性，ORR為55%（95%CI：44-65）；
2.DESTINY-Lung02後續開展的橋接研究（DESTINY-Lung05）資料顯示，ORR為58%（95%CI：43-71），證實了DESTINY-Lung01的研究結果。
無驅動基因突變？免疫治療仍可獲益
2011年以來，與主要根據SAT獲得加速審批（AA）的靶向藥相比，治療無驅動基因突變晚期NSCLC的藥物主要透過隨機對照試驗（RCT）提供療效證據，並以OS（PFS）作為（共同）主要終點文中以納武利尤單抗、帕博利珠單抗和Cemiplimab為例，介紹了該類藥物的獲批歷程和要點。
2014年4月
FDA在獲得I/II期CheckMate 063研究的ORR資料（15%；95% CI：9-22）後，進一步要求研究組提交當時正在進行中的III期CheckMate 017的研究資料，後直至2015年1月在獲得令人信服的OS資料後（9.2 vs 6.0個月；HR：0.59；95%CI：0.44-0.79；p<0.001），納武利尤單抗才獲批用於治療含鉑化療後疾病進展的晚期鱗狀NSCLC。
圖8 CheckMate 017研究的OS資料
2015年10月
FDA基於KEYNOTE-001的研究資料批准帕博利珠單抗用於既往含鉑化療期間或之後出現疾病進展的晚期鱗狀/非鱗狀轉移性NSCLC的治療。支援帕博利珠單抗獲得FDA突破性認定並獲批的研究資料顯示，在61例程式性死亡配體1（PD-L1）表達腫瘤比例評分（TPS）≥50%的患者中，帕博利珠單抗的ORR為41%（95%CI：28.6-54.3）。
與帕博利珠單抗類似，Cemiplimab獲批用於單藥一線治療PD-L1高表達（TPS≥50%）區域性晚期/轉移性NSCLC患者，得益於對PD-L1的表達水平進行分層，優化了獲益-風險曲線。該獲批主要基於III期EMPOWER-Lung1的研究結果，據分析顯示，在意向治療人群（ITT）中，與鉑類化療組相比，Cemiplimab組的OS顯著延長（22.1 vs 14.3個月）（HR：0.68；95%CI：0.53-0.87；p=0.0022），而在PD-L1≥50%的ITT人群中，Cemiplimab和化療組的中位OS分別為未達到 vs 14.2個月（HR=0.57；95%CI：0.42-0.77；p=0.0002）。
圖9 EMPOWER-Lung1研究中PD-L1≥50%人群的OS資料
後續
帕博利珠單抗KEYNOTE-024研究的首次報道資料（HR：0.60；95%CI：0.41-0.89）；p=0.005）和阿替利珠單抗IMpower110（HR：0.59；95%CI：0.40-0.89；p=0.01）的研究結果均與EMPOWER-Lung1研究相吻合，為擴大ICIs單藥一線治療範圍提供了有力證據，也為晚期PD-L1高表達的NSCLC患者提供了有效的免化療治療選擇。
圖10 IMpower110研究的PD-L1≥50%人群的OS資料
文章在最後指出，可靠的生物標誌物檢測和謹慎的劑量選擇更有可能在特定患者群體中引發高緩解率，從而生成關鍵的臨床證據，促進早期、快速獲批，也有利於患者儘早獲得創新藥物或治療方案。而驅動基因的突變型別以及發生頻率是決定研究人群相對規模的關鍵因素，並可以直接影響到試驗的型別和可行性。此外，為加強和促進NSCLC藥物開發與審批的方法，FDA新設“Project FrontRunner”專案以促進晚期或轉移性疾病階段的早期非難治性治療線的開發。
總之，自2011年以來，NSCLC患者的治療選擇大幅改善，與此同時也為監管審批、臨床決策帶來了前所未有的挑戰和機遇。期待科學創新、監管框架和臨床應用之間的聯絡更加緊密，從而培育出更有效的個性化治療策略，提高臨床療效。
參考文獻：
[1] Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol. 2017;35(12):1288-1296.
[2] Khozin S, Weinstock C, Blumenthal GM, et al. Osimertinib for the Treatment of Metastatic EGFR T790M Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(9):2131-2135.
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