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緩解症狀，控制復發，新型抗CD20單抗為抗DPPX抗體腦炎提供治療新選擇。
抗二肽基肽酶樣蛋白-6（dipeptidyl‐peptidase‐like protein 6，DPPX）抗體相關腦炎是一種臨床罕見的，多見於中年男性，主要表現為中樞神經症狀、自主神經症狀及胃腸道症狀，呈亞急性或慢性病程[1]。免疫治療廣泛應用於大多數抗DPPX抗體腦炎患者，無論症狀持續時間長短，對大多數患者可能都有益，但仍有可能存在長期認知缺陷[2,3]。因此抗DPPX抗體腦炎的診斷和治療仍然存在挑戰性。
近年來，B細胞療法逐漸進入人們的視野，在治療自身免疫性疾病方面展現出顯著的優勢。奧法妥木單抗作為新一代抗CD20單抗，可透過靶向B淋巴細胞發揮作用，已被證實可作為一些自身免疫性腦炎病例的有效治療方法[4,5]。近期，武漢同濟醫院李志軍教授團隊在Front Immunol雜誌上發表了國內首例使用奧法妥木單抗治療抗DPPX抗體腦炎患者的病例，在長達12個月的隨訪期間，接受5次奧法妥木單抗注射治療後，患者症狀得到顯著改善[6]。
經5輪血漿置換後患者仍無明顯好轉，奧法妥木單抗前來破局
患者為51歲男性，2021年6月開始出現體重下降、興趣下降、言語減少、頭暈和食慾下降。2022年3月，患者出現認知障礙、時空定向障礙、語言障礙、易怒和輕度手部顫抖，腦磁共振成像（MRI）檢查沒有發現異常。5個月後，患者認知障礙加重，並出現間歇性的神志不清和幻覺，病情進一步發展，出現括約肌功能障礙、肢體僵硬、下頜和四肢靜息性和體位性震顫，入睡後緩解。第二次腦MRI檢查仍未顯示異常，而腦電圖（EEG）顯示瀰漫性慢波。
➤初始治療方案及結果：2022年8月，患者接受甲潑尼龍衝量靜脈注射（1g，連續5天，隨後口服逐漸減量）和免疫球蛋白靜脈注射（0.4 g/kg，連續5天）治療，無明顯改善。1個月後，患者病情進一步惡化，出現意識障礙。在一年半的時間裡，患者體重減輕了25~30公斤。2022年9月，患者被轉診至武漢同濟醫院急診室，隨後被送入重症監護室。
➤住院檢查與診斷經過：患者意識受損，不能配合體格檢查。下頜和四肢持續震顫，伴有間歇性肌陣攣。肌張力僵硬，深腱反射正常，未見病理徵象。腦脊液生化檢查顯示蛋白水平輕微升高（0.602 g/L）。第三次腦MRI和腦部增強掃描顯示非特異性變化伴萎縮，而脊髓MRI無明顯變化。EEG顯示背景頻率廣泛減慢。細胞法檢測抗DPPX抗體，結果顯示血清（1:1000）和腦脊液（1:100）均呈陽性，最終診斷為抗DPPX抗體腦炎 。
圖 第三次腦MRI和腦部增強掃描結果
注：(A, C) T2-FLAIR成像顯示海馬和顳葉輕度萎縮；(B1, B2) PET-CT顯示雙海馬代謝正常；(D1, D2)雙側額葉、頂葉和顳葉代謝減低，尤其是左側。
圖 血清和腦脊液的免疫熒光結果
注：（A）血清滴度:1:1000；（B）腦脊液滴度:1:100；（C）陰性對照。
➤治療方案最佳化：2022年9月，患者經5輪血漿置換+靜脈注射甲基強的松龍（80mg）後，意識恢復，但仍表現出語言障礙，衝動，攻擊行為，四肢和下頜不受控制的震顫。儘管患者口服強的松（40mg/天）和他克莫司（1.5mg，每日兩次）至少一個月，但症狀緩解緩慢，仍有認知障礙和四肢震顫。故考慮使用奧法妥木單抗進行治療。在用藥前對患者進行評估，確保無肺部感染或任何其他感染。2022年11月，患者開始接受奧法妥木單抗進行治療。在12個月的隨訪期間，患者接受了5次奧法妥木單抗注射。
➤治療結果：患者在首次注射奧法妥木單抗後1個月內，即出現神經精神症狀的改善，CD19+B細胞百分比下降至0.08%。在首次用藥後2個月隨訪時，患者除了四肢震顫和記憶缺陷沒有明顯改善外，在言語障礙、定向障礙和行為障礙方面均有顯著改善。在首次用藥後3個月的隨訪中，患者在症狀緩解後停用口服強的松和他克莫司，第四次腦MRI顯示非特異性變化。在首次用藥後5個月隨訪時，患者震顫幾乎完全緩解。整個治療過程中，患者耐受性良好。
在最後一次隨訪中，患者病情穩定，僅有輕度認知障礙，偶有震顫。未觀察到明顯不良反應、過敏或復發。隨訪期間，患者日常生活自理能力良好，無感染跡象。
圖 患者的臨床病程
病例討論
迄今為止，只有少數抗DPPX抗體腦炎病例報道，該病在臨床和影像學上具有顯著的異質性。半數以上患者出現明顯體重減輕及腹瀉前驅症狀。主要臨床表現為精神症狀（幻覺、過度驚駭、抑鬱）、認知功能下降、神經興奮性增高（癲癇發作、震顫、肌陣攣、肌強直）、自主神經興奮性增高（腹瀉、睡眠障礙）以及小腦腦幹受累症狀。
在本病例中，患者主要表現為神經精神症狀，其他皮質功能障礙也很突出，包括思維混亂、認知功能障礙、記憶缺陷和語言功能障礙。中樞神經系統的高興奮性症狀，如震顫，幾乎在整個病程中持續存在，而在疾病高峰期間觀察到肢體僵硬和偶爾的肌陣攣。此外，患者還表現出胃腸道症狀、括約肌功能障礙、體重減輕等多種症狀。符合抗DPPX抗體腦炎臨床表現，結合血清和腦脊液抗DPPX抗體陽性，因此確診為抗DPPX抗體腦炎。
值得一提的是，在患者整個病程中，共進行了四次腦MRI掃描。除了瀰漫性萎縮外，沒有觀察到其他明顯的異常訊號。在最近報道的抗DPPX腦炎病例中，患者的腦MRI結果同樣顯示為正常，但這些患者同時存在胸腺瘤和抗氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑烯丙酸受體（AMPA）抗體[7]。這些病例表明，傳統的MRI檢查在評估自身免疫性腦炎的顱內病變方面存在不足。作為本病例的補充檢查手段，PET-CT掃描顯示，在腦MRI結果正常的情況下，患者的雙側皮質區域（尤其是左側）出現了代謝減低的現象。而在其他抗DPPX腦炎的病例中，也觀察到了類似的低代謝現象[8,9]。這表明，PET-CT/MRI的聯合使用可能有助於篩查腫瘤並克服傳統MRI的侷限性。
目前，抗DPPX抗體腦炎的主要治療包括免疫治療、對症治療和康復治療。如果患者對初始一線免疫治療反應不佳，可考慮使用抗 CD20 單克隆抗體以及二線免疫療法。與強化一線免疫療法相比，二線免疫療法顯示出更好的長期結果。
本例患者確診後接受標準免疫治療，但治療後病情卻仍未得到緩解，持續惡化。為了防止病情進一步惡化至不可挽回地步，予以奧法妥木單抗進行治療。在12個月的隨訪期間，患者接受了5次奧法妥木單抗注射。患者在首次接受奧法妥木單抗治療1個月內，出現神經精神症狀的快速改善。隨後幾個月內，其他症狀也逐漸緩解。在使用奧法妥木單抗治療約5個月後，患者震顫症狀得到緩解。隨訪近12個月的時間內，患者未見覆發，且患者耐受性良好。
奧法妥木單抗是最新一代全人源抗CD20單抗，可靶向CD20+B細胞，透過清除B淋巴細胞，減少致病性抗體的產生，改善患者預後。此前已有研究顯示，三例自身免疫性腦炎患者在應用甲基強的松龍、靜脈注射球蛋白等免疫治療方案無效後，接受奧法妥木單抗治療，抗體滴度降低且臨床症狀顯著改善，在隨訪期間，患者症狀穩定並有所改善[5]。本病例報告顯示，奧法妥木單抗可快速改善抗DPPX抗體腦炎患者症狀，減少復發風險，隨訪近12個月的時間內，患者耐受性良好，表明奧法妥木單抗是治療抗DPPX抗體腦炎的一種有希望的治療選擇。未來對於奧法妥木單抗治療抗DPPX抗體腦炎的長期療效和安全性，仍需進一步研究。
專家簡介
李志軍 教授
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科
主任醫師，副教授，醫學博士，碩士研究生導師，留德學者
中華醫學會神經病學分會肌電圖與臨床電生理學組委員
中國研究型醫院學會臨床神經電生理專業委員會青年委員
中國醫師協會神經修復學專業委員會神經變性與修復專委會委員
中國老年醫學學會神經病學分會委員
中國醫藥教育協會神經免疫專委會常委
湖北省醫學生物免疫學會神經免疫專委會副主任委員
湖北省醫學會神經病學分會神經免疫學組委員
武漢醫學會神經病學分會神經免疫肌病學組副組長
研究方向：神經免疫病，重症肌無力，周圍神經病，神經肌肉病及神經電生理診斷
參考文獻：
[1]中華醫學會神經病學分會神經感染性疾病與腦脊液細胞學學組. 中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）. 中華神經科雜誌，2022，55(09):931-949.
[2]何艮霞，錢俊超.抗二肽基肽酶樣蛋白6抗體腦炎臨床特徵分析[J]. 中國神經精神疾病雜誌,2024,50(3):146-152.
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[9]Piepgras J, et al. Anti-DPPX encephalitis: pathogenic effects of antibodies on gut and brain neurons. Neurology. 2015 Sep 8;85(10):890-7.
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