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對話專家，解讀肺癌最新進展。
近二十年來，（NSCLC）的臨床診療取得了顯著進展，特別是在驅動基因陽性的患者群體中，靶向治療不僅引領著治療策略的精準化，更深刻重塑了臨床實踐格局。值此2024年11月17日國際肺癌日來臨之際，“醫學界”特邀附屬胸科醫院艾星浩教授、蘇州大學附屬第一醫院陶敏教授、西安交通大學醫學院第一附屬醫院姚煜教授分享自己在NSCLC領域的獨到見解，以期為臨床診療帶來新的思考。
聚焦肺癌前沿進展，雙特異性抗體展露治療鋒芒
EGFR作為NSCLC的重要驅動基因，一直備受學界關注，無論是輔助治療、晚期一線治療還是耐藥後的治療，均有重磅資料釋出。然而，該領域仍有許多問題亟待解決，包括三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥後的治療策略、EGFR 20外顯子插入（EGFR ex20ins）突變的靶向治療、的治療等。
眾多臨床試驗也嘗試突破這些治療瓶頸，姚煜教授就幾項重要臨床研究進行了解讀：ACHIEVE研究、FURTHER研究均展現了高劑量三代EGFR-TKI的治療潛力，而MARIPOSA研究、PAPILLON研究則分別證實了新型抗腫瘤藥物——埃萬妥單抗（Amivantamab）在EGFR敏感突變、EGFR ex20ins突變一線治療中的出色療效和良好安全性，這意味著埃萬妥單抗有望成為這些患者的治療新選擇。
埃萬妥單抗是一種靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體，陶敏教授對雙特異性抗體進行了簡要介紹：“雙特異性抗體可以是免疫治療藥物，也可以是靶向治療藥物，同時也可以是ADC類藥物的載體。”在靶向治療中，單抗和TKI是最主要的靶向治療藥物，雙特異性抗體即增加了一個治療靶點。就具體作用機制而言，雙特異性抗體的型別較多，其作用機制也存在區別。埃萬妥單抗主要透過3個潛在的作用機制激發其抗腫瘤活性：配體阻斷、受體降解、免疫細胞導向活性，“與兩個單藥的疊加相比，埃萬妥單抗實現了1+1＞2的效果，同時不良反應更小。”陶敏教授強調。
雙特異性抗體在EGFR突變NSCLC中的應用
如前文所述，EGFR突變NSCLC仍面臨著重重挑戰。而埃萬妥單抗不僅適用於EGFR敏感突變NSCLC，更在EGFR ex20ins突變以及三代EGFR-TKI耐藥後的治療中展現出了卓越療效。
一.
EGFR ex20ins突變NSCLC的治療新選擇
EGFR ex20ins突變是繼兩類經典突變外的第三大EGFR突變亞型，但該靶點無論是化療、免疫治療，還是三代EGFR-TKI靶向治療，均難以達到理想的治療效果。“雖然我們認為EGFR ex20ins突變是一個驅動基因，但針對該突變的靶向治療研發卻相對緩慢，這主要與EGFR ex20ins的蛋白結構有關。”艾星浩教授指出。從突變位點上看，EGFR ex20ins突變的二磷酸腺苷（ADP）結合位點的空間位阻非常大，這導致了傳統一代到三代EGFR抑制劑對該位點的治療效果較差，即使增大三代TKI的治療劑量，其療效提升幅度也非常有限。
長期以來，一線含鉑化療是這類患者的治療標準，但隨著PAPILLON研究取得積極結果，FDA批准了一線埃萬妥單抗聯合化療治療晚期EGFR ex20ins突變NSCLC的適應證，2024 CSCO指南也將一線埃萬妥單抗聯合含鉑雙藥化療列為了這類患者的III類推薦。
在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，PAPILLON研究 [1] 公佈了中國患者的資料(表1）。對於初治的EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者，一線埃萬妥單抗+化療的中位無進展生存期（mPFS）為12.3個月，單純化療為6.7個月，與單純化療相比，一線埃萬妥單抗+化療讓患者的疾病進展風險下降了53%（HR=0.47）。在緩解率方面，對比單純化療組的48.9%，埃萬妥單抗+化療組的緩解率提高到了71.8%。“基於中國亞組的資料，埃萬妥單抗聯合化療未來也會在中國獲批上市，從而為中國EGFR ex20ins突變晚期患者提供新的一線治療選擇。”艾星浩教授表示。而早在2021年，基於CHRYSALIS研究的資料，FDA就已獲批了埃萬妥單抗用於EGFR ex20ins突變晚期NSCLC二線及以上治療的適應證。
在2023年歐洲肺癌大會（ELCC）上，CHRYSALIS研究 [2] 公佈了最新結果。在114例鉑類化療後發生進展的EGFR ex20ins突變患者中，埃萬妥單抗組的中位總生存期（mOS）達到23個月，47.2%的患者生存期超過2年。在資料截止時，15例患者仍在接受治療，這意味著他們接受埃萬妥單抗治療超過了2年。亞組分析顯示，無論患者的既往治療型別如何，接受埃萬妥單抗的緩解率都超過了40%，且既往接受過EGFR-TKI的患者緩解率高達52.2%。“在後線，埃萬妥單抗也能為EGFR ex20ins突變患者帶來新的治療機會。”艾星浩教授指出。
表1.PAPILLON研究中國亞組分析結果
二.
三代EGFR-TKI耐藥後的治療新標準
而對於EGFR敏感突變NSCLC，即使三代EGFR-TKI顯著改善了患者的預後，但EGFR的獲得性耐藥往往會導致疾病出現進展。令人欣喜的是，埃萬妥單抗在三代EGFR-TKI耐藥後的治療中也顯現出了前所未有的療效結果。
MARIPOSA-2研究是一項III期臨床試驗，旨在評估埃萬妥單抗聯合策略治療奧希替尼耐藥後NSCLC的療效及安全性。姚煜教授分享了MARIPOSA-2研究於2023年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會(ESMO Asia)與2024 ELCC大會公佈的分析結果 [3、4] ：
2023 ESMO Asia大會公佈了MARIPOSA-2研究亞洲亞組的分析結果。基於盲態獨立中心（BICR）評估，與單純化療組相比，埃萬妥單抗+化療顯著改善了亞洲患者的mPFS（4.2個月 vs 6.8個月；HR=0.54）。而研究者評估的mPFS在數值較BICR更高（兩組mPFS分別為10.3個月和4.2個月，HR=0.39），該差異現象在全球人群和亞洲人群中均有觀察到，有待後續對資料進一步挖掘和解讀。另外，埃萬妥單抗+化療組緩解率達到了66%，較單純化療提升34%；兩組的顱內mPFS分別為12.5個月和8.5個月（HR=0.58；P=0.049），這充分展現了埃萬妥單抗的顱內治療優勢。
2024 ELCC報道了MARIPOSA-2研究疾病進展後的患者結局。疾病進展後研究終點包括至停止治療的時間（TTD）、至後續治療的時間（TTST）和從隨機開始至第二次疾病進展或死亡的時間（PFS2）。結果顯示，與單純化療相比，埃萬妥單抗+化療顯著延長了中位TTD和中位TTST，分別為4.5個月 vs 11.0個月（HR=0.37；P<0.0001），6.6個月 vs 12.1個月（HR=0.42；P<0.0001）。此外，埃萬妥單抗+化療相比單用化療改善了中位PFS2，分別為13.9個月 vs. 11.3個月（HR=0.60；P=0.017）。“總的來說，與單用化療相比，埃萬妥單抗聯合化療顯著延長TTD、TTST和PFS2，可作為EGFR突變晚期NSCLC患者在奧希替尼治療進展後的全新標準治療。”姚煜教授表示。
挑戰與未來展望
新型藥物在多項臨床試驗中的積極結果，預示著EGFR突變NSCLC更加精準的治療未來。但無論是新型藥物的研發，還是EGFR突變的靶向治療，未來仍然需要深入探索與研究。
雙特異性抗體的研發
陶敏教授：
陶敏教授在談及雙特異性抗體的研發時指出，腫瘤相關抗原結合位點眾多，如何選擇兩個靶點進行組合，以發揮協同作用，是當前雙特異性抗體藥物研發所面臨的關鍵挑戰。進一步地，如何將兩個抗體構建為合理的雙特異性抗體是另一個難題。對此，雙特異性抗體的靶點之間需要實現平衡，以確保在提升治療效果的同時，能夠降低不良反應。以埃萬妥單抗為例，該藥對EGFR的親和力相對較低，而對MET靶點的親和力則較高，這種構型這有助於減少治療的脫靶效應，且不良反應也會減輕。
對於雙特異性抗體未來的研究方向，陶敏教授認為，當前臨床研究已證實了雙特異性抗體治療NSCLC的有效性，特別是針對EGFR ex20ins突變和EGFR-TKI耐藥後的患者，那麼臨床研究是否能夠擴大到其他癌種？另外，雙特異性抗體與其他藥物的聯合使用也具有廣闊的研究前景，例如埃萬妥單抗與化療或EGFR-TKI的聯合已展現出了優於單藥治療的療效，這一研究方向無疑值得持續關注與探索。
EGFR突變NSCLC的靶向治療
艾星浩教授：
艾星浩教授強調了EGFR ex20ins突變目前面臨的臨床挑戰：首先，需要最佳化EGFR ex20ins突變的檢出率，目前二代測序平臺沒有得到非常廣泛的普及，而RT-PCR檢測可能會出現漏檢，所以如何去規範EGFR ex20ins突變的檢測策略是一個非常重要且實際的臨床問題。第二，隨著藥物的陸續獲批上市，藥物的“排兵佈陣”將成為臨床醫生較大的挑戰。第三，針對EGFR ex20ins突變的耐藥機制以及後續治療策略仍需要進一步研究。此外，免疫治療在這部分人群中的使用價值或使用時機也仍待挖掘。“所以我相信，在EGFR 20ins突變的患者中，未來仍有很多臨床研究值得開展，從而給我們臨床醫生帶來一些重要的臨床用藥啟示。”艾星浩教授總結道。
姚煜教授：
姚煜教授對靶向治療策略以及耐藥後的應對策略提出了建議：治療策略將從單藥治療走向聯合治療，而且這種治療可能分為強化階段和維持鞏固治療。年輕、PS評分相對較好，且腫瘤負荷較大的患者通常希望治療可以實現快速縮瘤，從而減少耐藥細胞的殘留，這就需要聯合策略來進行強化治療。而在腫瘤負荷降低後，透過相對低毒的治療方案進行維持和鞏固，可以選擇單藥或治療強度相對較弱的聯合治療。目前，EGFR突變晚期患者的5年OS率在不斷重新整理紀錄，不同治療的組合有望進一步解決實際的臨床需求。
對於耐藥問題，還需根據其具體機制進行分類管理，例如，耐藥機制為細胞型別轉化成小細胞肺癌，則需要針對性採用小細胞肺癌的一些治療策略；如果是旁路啟用，且有對應的靶向藥物，應首選靶向治療；如果是原位通路產生的耐藥，免疫聯合化療和/或聯合抗血管、ADC藥物、雙特異性抗體等都是潛在的選項之一。
小結
埃萬妥單抗作為靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體，為EGFR突變NSCLC的治療帶來了全新突破，其不僅在肺癌經典靶點的治療中療效出色，更在應對如EGFR ex20ins突變等複雜挑戰時展現出獨特優勢。 值此11月17日國際肺癌日之際，回顧肺癌治療歷程，“慢病化”趨勢漸顯，而隨著埃萬妥單抗等創新藥物進入中國臨床實踐，相信肺癌的診療將更加精準化與個體化。
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專家簡介
艾星浩 教授
上海市胸科醫院 腫瘤內科
中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）會員
國際肺癌研究學會（IASLC）會員
CSCO青年委員
中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤防治科普專業委員會委員
中國肺癌防治聯盟肺癌免疫治療委員會委員
吳階平醫學基金會腫瘤多學科診療專業委員會副秘書長
上海市女醫師協會肺癌專業委員會副主任委員
上海市抗癌協會腫瘤免疫治療專業委員會秘書長
JCO中文編委。2010年赴美國波士頓大學肺部中心做訪問學者半年
2021年獲中華醫學科學技術獎二等獎
2023年獲上海醫學科技獎一等獎
專家簡介
陶敏 教授
蘇州大學附屬第一醫院腫瘤科臨床首席專家、學科帶頭人、蘇州大學附屬第四醫院（蘇州大學醫學中心）腫瘤科主任、主任醫師、博士生導師
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
中國醫師協會中西結合醫師分會腫瘤病學專業委員會常務委員
中國生物醫學工程學會腫瘤分子靶向治療專業委員會常務委員
中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會常務委員
江蘇省醫學會腫瘤學分會常務委員
江蘇省生物技術協會腫瘤精準醫學診療專業委員會學術委員會副主任
江蘇省免疫學會腫瘤免疫專業委員會副主任委員
江蘇省抗癌協會腫瘤復發與轉移專業委員會副主任委員
江蘇省醫學會腫瘤化療與生物治療分會委員
江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組組長
專家簡介
姚煜 教授
西安交通大學第一附屬醫院腫瘤內科主任、主任醫師、博士生導師
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
中華腫瘤學會姑息治療學組副組長
國家腫瘤質控中心肺癌質控專委會委員
國家腫瘤質控中心抗腫瘤監測專委會委員
中國健康促進基金會肺癌專委會主任委員
中國醫藥教育協會腫瘤化療專委會副主委
中國醫藥教育協會腫瘤轉移專委會副主委
CACA黑色素瘤專委會副主任委員
CSCO肺癌專業委員會常委
CSCO惡性黑色素瘤專業委員會常委
陝西省抗癌協會常務理事
陝西省抗癌協會化療專業委員會主任委員
西安市醫學會腫瘤學分會主任委員
陝西醫學會腫瘤內科專業委員會常委
JCO中文編委
參考文獻：
[1]Ke-Jing Tang, Baogang Liu, Yu Yao, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment among patients with EGFR exon 20 insertion–mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PAPILLON Chinese subgroup analysis. 2024 ASCO, 8606.
[2]Garrido Lopez P，et al. Long-term efficacy，safety，and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC.2023 ELCC, 3O.
[3]J. Shih, J. Wang, Y. Wang, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A MARIPOSA-2 subgroup analysis. 2023 ESMO ASIA, LBA11.
[4]Ryan D. Gentzler, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A post-progression analysis of MARIPOSA-2. 2024 ELCC, 3MO.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
