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事件會使ALK-TKI的療效更差嗎？
間變性激酶（ALK）是非小細胞肺癌（NSCLC）中常見的致癌驅動基因，發生率約為5%，常見於無吸菸史、女性和年輕（中位確診年齡為51歲）患者中。目前，已有三代ALK-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克）在ALK融合基因陽性的NSCLC患者中均取得了優異的治療效果[1]。其中，III期CROWN研究結果表明，與克唑替尼相比，洛拉替尼治療既往未經治療的晚期ALK陽性NSCLC患者的療效更優，中位無進展生存期（PFS）分別為NR vs 9.1個月，降低81%疾病進展或死亡風險（HR=0.19）；5年PFS率分別為60% vs 8%，為晚期ALK陽性NSCLC帶來了一線優選方案[2]。
隨著研究的進一步深入開展，臨床上開展了關於ALK-TKI療效預測的相關探索。已發表的相關研究結果顯示，晚期NSCLC患者體內常呈高凝狀態，靜脈血栓栓塞（VTE）和動脈栓塞（ATE）發生風險明顯高於正常人群，但當前尚不清楚血栓的發生與患者預後之間的關係[3]。
值得關注的是，不久前結束的2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會和2024年世界肺癌大會（WCLC）曾發表過兩項探討血栓事件及其對ALK-TKI治療ALK陽性NSCLC療效影響的研究[3,4]，為臨床帶來寶貴參考，醫學界特對兩項研究結果進行解讀，以饗讀者。
研究一：與ALK和ROS1融合NSCLC患者
VTE和ATE風險相關的新型全基因組種系遺傳變異[3]
研究背景
由於患者體內常呈高凝狀態，晚期腫瘤患者的VTE和ATE發生風險明顯高於正常人群。 相關研究報道顯示，部分肺癌亞組患者的血栓栓塞事件發生率高於30%。 近期的一項META分析表明，與KRAS或EGFR突變NSCLC患者相比，ALK或ROS1融合陽性NSCLC患者發生VTE的機率更高，並且ALK或ROS1融合陽性也與ATE風險增加相關（尤其在疾病診斷前後）。 但當前尚不清楚體細胞基因融合影響血栓形成的潛在機制。 本研究首次透過全基因組關聯分析（GWAS），探索了與ALK、ROS1融合陽性NSCLC患者VTE和ATE相關的臨床人口統計學因素及胚系遺傳因素。
研究設計
該研究為一項前瞻性佇列研究，納入2014至2023年在多倫多瑪嘉烈公主癌症研究中心接受治療的150例ALK融合陽性患者及32例ROS1融合陽性NSCLC患者，從患者的外周全血標本中獲取胚系DNA，同時收集患者臨床人口統計學、治療和結果資料。
將ATE和VTE作為時變協變數，經Cox迴歸評估VTE或ATE對患者總生存期（OS）的影響。使用Infinium全基因篩查陣列（v3.0 Illumina）檢測基因分型（其中3例未透過基因檢測質控的患者被排除出研究）。
使用線性迴歸模型對研究結果進行加權，0=無VTE/ATE事件；1=一個VTE/ATE事件，＞2=多個ATE/VTE。調整年齡、性別、體重指數（BMI）和種族後，認為基因與VTE/ATE事件的相關性P<5x10-8具有全域性顯著性。
研究結果
研究共納入179例患者，女性 vs 男性患者分別為97例（54%） vs 82例（46%）； 患者的平均年齡為57.4歲，70%患者的疾病分期為IV期，96%患者為腺癌； 35%患者在病程中發生過VTE/ATE事件； 13%患者發生過≥2次VTE/ATE事件。 在發生VTE/ATE事件的患者中，Khorana評分為1 vs 2 vs 3的患者分別為32例 vs 22例 vs 6例，Khorana評分高於未發生VTE/ATE事件的患者（P=0.04）。 較高BMI是VTE/ATE事件重要的危險因素。
累積風險曲線顯示，NSCLC診斷1年時VTE/ATE事件累積發生率約為20%，此後患者的VTE/ATE事件風險逐年增加，至診斷8年時，NSCLC患者的VTE/ATE事件累積發生率約為40%。與未發生VTE/ATE患者相比，發生過VTE（風險比[HR]=3.15，P<0.001）或ATE事件（HR=2.51，P=0.036）患者的OS更短。
圖1. 入組患者死亡或VTE/ATE事件累積風險曲線
研究結論
該 研究首次透過 GWAS 分析發現了兩種 ALK 、 ROS1 融合陽性 NSCLC 患者所特有與 VTE/ATE 事件相關的具有全域性意義的新變異體。如果得到驗證，這些生物標誌物將有助於識別可從預防性抗凝治療中獲益的 ALK 、 ROS1 融合陽性 VTE/ATE 高風險 NSCLC 患者。
研究二：在轉移性ALK和ROS1陽性NSCLC患者中，
診斷時血栓事件（TE）與TKI一線治療的較差預後相關[4]
研究背景
ALK和ROS1 NSCLC與診斷時TE發生率增加有關。 在ALK、ROS1和EGFR突變NSCLC患者中，尚不明確TE與一線TKI的臨床結局之間的關係。
研究方法
該研究對2014 - 2024年間在Colorado接受一線TKI治療的轉移性ALK、ROS1或EGFR突變NSCLC患者進行回顧性分析。TE定義為診斷後90天內發生的深靜脈血栓、肺栓塞、動脈栓塞或中風。收集臨床病理特徵、治療結局和基因組資料。使用Kaplan Meier方法單變數和多變數模型評估PFS和OS。
研究結果
135例患者的基線特徵如表1所示。
表1.患者基線特徵
整體資料集的單因素分析顯示，TE患者的PFS（10個月 vs 14個月；HR = 1.47，95% CI：1.08 - 2.16，P=0.03）和OS（40 vs 43個月；HR = 1.80，95% CI：1.18 ~ 2.78，P = 0.01）更差。腫瘤基因分析表明，診斷時TE與ALK和ROS1融合患者的PFS和OS較差相關，但與EGFR敏感突變患者無關（圖2）。
圖2.患者生存結局
多因素建模發現，腦轉移（HR = 0.77，95%CI：0.18 - 3.02，P=0.36）、治療方案（HR = 1.04，95%CI：0.52 - 2.09，P=0.92）、TKI的CNS滲透率（HR = 1.36，95%CI：0.80 - 2.33，P=0.25）或TP53突變（HR = 1.20，95%CI：0.72 - 1.99，P=0.48）與PFS或OS無關。
研究結論
在ALK和ROS1融合的患者中，診斷時血栓事件與較差的PFS和OS獨立相關，但與EGFR突變患者無關，進一步研究上述關係是有必要的。
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參考文獻：
[1].何麗媛，王玉棟 . ALK激酶域耐藥突變的研究進展及未來應對策略［J］. 中國癌症雜誌, 2022, 32 (8): 736-746.
[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3].Sam Khan, et al. 2024 ASCO Abstract #12092.
[4].M. Sakamoto,et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.08
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