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聽單忠豔教授談背後的故事
2024 CDS大會上，中國醫科大學附屬第一醫院的單忠豔教授主持《甲狀腺眼病治療新進展》專題會，引起參會的內分泌專家們廣泛關注。其中，信達生物即將上市的替妥尤單抗注射液吸睛無數，作為內分泌醫生手中治療甲狀腺眼病的有力“武器”，有望開啟中國甲狀腺眼病治療的新紀元。醫學界特邀單忠豔教授，在CDS現場獨家分享國產替妥尤單抗研發之路以及治療甲狀腺眼病的背後故事。
甲狀腺眼病是與甲狀腺疾病（主要是Graves病）密切相關的一種器官特異自身免疫性疾病[1]，其發生率佔Graves病的25%~40%，總的患病率為0.09%~0.3%[2]。甲狀腺眼病臨床表現有眼瞼退縮、眼球突出、眼球活動障礙，斜視，暴露性角膜病變和視神經病變等，患者往往感覺眼睛脹痛、眼瞼紅腫，畏光流淚，視力下降，複視（看東西重影），對患者的容顏和生活質量帶來嚴重影響，甚至帶來就業，婚姻，心理狀況的改變。
甲狀腺眼病病理特徵是以眼球后及眶周組織浸潤性病變為主。這種病變包括眼眶成纖維細胞（OF）、脂肪細胞增多，大量淋巴細胞浸潤，糖胺聚糖，尤其透明質酸合成增多，後期會出現纖維化，進而導致水腫和眼眶容積增加，眼球突出以及相應的眼眶炎症表現、視神經的壓迫症狀[3]。
從發病機制來看，胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）起到關鍵的致病作用。IGF-1R表達在甲狀腺眼病患者的眼眶成纖維細胞、B細胞和T細胞，並和促甲狀腺激素受體（TSHR）形成IGF-1R/TSHR後通路串擾。如果啟用這個通路，就會刺激成纖維細胞活化，進而增殖分化成肌成纖維細胞和脂肪細胞，導致組織重塑[3]。
替妥尤單抗是針對IGF-1R的單克隆抗體，其作用機制主要是[3，4]：1、透過特異性結合IGF-1R，阻斷IGF-1與IGF-1R的結合，從而抑制IGF-1介導的訊號傳導，抑制成纖維細胞的增殖，以及向脂肪細胞和肌成纖維細胞的分化；2、同時抑制CD4+ T細胞募集至眼眶，減少炎性細胞因子的分泌和減少透明質酸和其他糖胺聚糖的合成，降低炎症和免疫反應，降低眼眶組織的增生和肌肉的纖維化，從而改善甲狀腺眼病患者突眼、眼球運動障礙、複視和眼部充血水腫等症狀和體徵。替妥尤單抗已經在2020年1月獲得美國FDA批准上市，成為全球首個也是當前唯一一款治療甲狀腺眼病的靶向生物藥。
目前，中重度活動期甲狀腺眼病一線治療方案是糖皮質激素靜脈衝擊治療，激素衝擊治療對改善眼眶炎症表現有較好的作用，但是存在突眼改善不理想以及激素相關全身副作用等問題。做為臨床醫生，面對甲狀腺眼病，我們手中缺乏強有力的內科治療“武器”，最後患者不得不去做手術。信達生物自主研發的替妥尤單抗注射液上市後，為甲狀腺眼病患者提供了一種全新的治療選擇，和傳統的糖皮質激素衝擊治療相比，替妥尤單抗的優勢是讓患者即消除眼部炎症，又讓眼球回落，改善突眼和斜視，某種程度上說可以取代眼科醫生的手術刀。
國內在替妥尤單抗方面的研發速度非常令人震驚。相較於海外的替妥尤單抗，信達生物的替妥尤單抗注射液做了很好的劑型改良，我們團隊參與了信達生物替妥尤單抗在國內的II和III期研究，結果令人興奮。III期研究（RESTORE-1研究）共納入82例患者，按照2:1隨機分配到替妥尤單抗組和安慰劑組。治療時間為24周。
首先，我們看主要研究終點，第24周時研究眼的眼球突出應答率（即研究眼的眼球突出較基線減少≥2mm，且不伴有對側眼眼球突出增加≥2mm的受試者百分比）。結果顯示替妥尤單抗組眼球突出應答率85.8%顯著高於安慰劑組3.8%，這種差異具有統計學意義，非常明顯；具體來看眼球突出度的變化，替妥尤單抗組眼球突出度較基線回落2.85mm，而安慰劑組研究眼的眼球回落0.02mm（P<0.0001），可以說沒變化。很顯然，替妥尤單抗組明顯改善了患者突眼度。
第二，我們看複視的變化。合併II、III期研究複視資料，治療24周時，替妥尤單抗組較安慰劑組複視顯著改善。
第三，我們再來看甲狀腺眼病臨床活動評分（CAS）的變化，第24周時，替妥尤單抗組研究眼的CAS值達到0或1分的受試者百分比為83.5%，而安慰劑組為16.6%（P<0.0001），替妥尤單抗組均顯著高於安慰劑組。
最後，我們綜合分析眼球總應答率。眼球總應答包括了眼球突出回落2mm同時CAS下降大於等於2分。第24周時，替妥尤單抗組研究眼的眼球總應答率為80.2%，而安慰劑組只有3.6%；這種差異非常顯著（P<0.001）。
綜合以上研究結果替妥尤單抗能夠顯著改善甲狀腺眼病患者的眼球突出度，疾病活動程度和生活質量，且研究治療期間，整體安全性良好。
信達生物的替妥尤單抗注射液新藥上市申請今年5月已被國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理，並納入優先審評，是中國首個申報上市的IGF-1R單克隆抗體，預計2025年3月獲批上市。作為具有創新作用機制的生物藥，有望填補國內甲狀腺眼病治療領域60年來無新藥可用的空白，滿足國內甲狀腺眼病治療的臨床需求，為中國甲狀腺眼病患者帶來有效，安全，可及的治療手段，可能改變未來甲狀腺眼病的治療策略和臨床實踐。
我也看到2022年ATA和ETA聯合釋出了甲狀腺眼病管理的專家共識，將替妥尤單抗推薦為伴有顯著突眼和複視的中重度甲狀腺眼病患者的首選治療[5]，這也充分肯定了替妥尤單抗在改善突眼和複視方面的顯著療效。
國內的臨床研究結果非常令人滿意，作為臨床醫生我非常期待替妥尤單抗在國內儘快上市，服務於臨床，相比國外的藥物能有更好的價格優勢，造福更廣大的甲狀腺眼病患者。
專家簡介
單忠豔
內分泌與代謝病科主任醫師
主任醫師、教授、博士/碩士研究生導師
中國醫科大學附屬第一醫院內分泌代謝病科主任
國家衛生健康委共建甲狀腺疾病診治重點實驗室主任
中華醫學會內分泌學分會副主任委員、甲狀腺學組組長
中國內分泌代謝病醫師協會副會長
遼寧省醫學會內分泌學分會前任主任委員
主要研究方向為甲狀腺疾病、代謝綜合徵。主持課題20餘項包括國家科技支撐計劃課題、國家自然科學基金聯合基金重點專案和麵上專案等
參考文獻：
[1].Rashad, R.; Pinto, R.; Li, E.; Sohrab, M.; Distefano, A.G. Thyroid Eye Disease. Life 2022, 12, 2084.
[2].Bartalena L, Gallo D, Tanda ML, Kahaly GJ. Thyroid Eye Disease: Epidemiology, Natural History, and Risk Factors. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023 Dec 1;39(6S):S2-S8.
[3].Lanzolla G, Marinò M, Menconi F. Graves disease: latest understanding of pathogenesis and treatment options. Nat Rev Endocrinol. 2024 Nov;20(11):647-660. doi: 10.1038/s41574-024-01016-5. Epub 2024 Jul 22. PMID: 39039206.
[4].Ugradar S, Malkhasyan E, Douglas RS. Teprotumumab for the treatment of Thyroid eye disease. Endocr Rev. 2024 Jun 5:bnae018. doi: 10.1210/endrev/bnae018. Epub ahead of print. PMID: 38838219.
[5].Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189. doi: 10.1530/ETJ-22-0189. PMID: 36479875; PMCID: PMC9727317.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
