西安交通大學第一附屬醫院研究揭示了HR狀態對預後的顯著影響。
人表皮生長因子受體陽性（HER2+）的生物學行為和預後因激素受體（HR）狀態而異。已知HR和HER2訊號通路的相互作用可能導致治療耐藥[1]，HR和HER2通路的雙重抑制可能有助於長期疾病控制，尤其適用於不能耐受化療的患者[2]。然而，由於缺乏足夠的隨機、雙盲、對照試驗資料支援，HR+/HER2+乳腺癌的標準化治療方案尚未建立。
近期，西安交通大學第一附屬醫院團隊在BMC Cancer雜誌發表了一項回顧性研究[3]，基於亞洲人群資料，旨在探討HER2+乳腺癌患者的HR狀態與臨床病理特徵、轉移模式和臨床結果之間的關係，以期為HER2+乳腺癌的個性化治療提供依據。本文特此整理研究主要內容，以供讀者參考。
圖1 研究封面
研究設計
患者選擇
研究回顧性納入西安交通大學第一附屬醫院2012年1月至2022年6月期間入院的乳腺癌患者。患者納入標準：（1）女性；（2）經病理確認的HER2+侵襲性乳腺癌；（3）已知雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）狀態；（4）完整的臨床和隨訪資料。排除標準：（1）男性；（2）HER2-或HER2狀態未知；（3）ER和/或PR狀態未知；（4）伴隨第二原發腫瘤；（5）雙側乳腺癌；（6）不完整的臨床資訊；（7）死因缺失或未知。
圖2 樣本分類流程
組織病理學評估及相關定義
組織病理學評估由西安交通大學第一附屬醫院病理科進行。ER、PR、HER2以及Ki-67的免疫組化（IHC）評估方法和標準均基於開放切除活檢及針吸穿刺活檢的石蠟包埋腫瘤組織樣本。所有IHC及熒光原位雜交（FISH）結果由兩名高階病理學家進行稽核。ER+和PR+定義為在腫瘤細胞核染色中有≥1%的+腫瘤細胞。HER2狀態首先透過IHC確定，並根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學會（ASCO/CAP）指南評分為0-3。對於HER2 IHC評分為2+的腫瘤，需進一步透過FISH檢查，若HER2基因訊號與17號染色體訊號的比率≥2.2，則判定為HER2擴增。HER2+的定義為IHC評分為3+或透過FISH證實的HER2擴增。Ki-67表達以腫瘤細胞核的陽性細胞百分比記分，並記錄為陽性細胞的平均百分比。HR+疾病定義為在早期乳腺癌或轉移性乳腺癌中ER+和/或PR+的腫瘤。原發性MBC定義為初次診斷時即觀察到遠處轉移或在30天內確認的情況。病理完全緩解（pCR）被定義為手術後乳腺組織中無惡性腫瘤的組織學證據或僅有原位殘餘，淋巴結轉移完全消失。
研究結果
臨床病理特徵
2012年1月至2022年6月，西安交通大學第一附屬醫院共接收3012例乳腺癌患者，其中828例符合入選標準，466例（56.3%）為HR+/HER2+患者，362例（43.7%）為HR-/HER2+患者。中位隨訪時間為49個月（範圍3個月-196個月）；HR+/HER2+組的中位隨訪時間顯著長於HR-/HER2+組（53個月vs 41個月，P<0.001）。HR+/HER2+組患者的中位年齡為49歲，HR-/HER2+組為50歲（P=0.472）。HR+/HER2+患者的組織學等級較低（I-II：41.1% vs 30.4%，P=0.025），且HER2 IHC 3+陽性比例明顯低於HR-/HER2+組（75.1% vs 83.7%，P=0.003）。HR+/HER2+組的Ki67值顯著低於HR-/HER2+組（Ki67≤30%：45.9% vs 37.6%，P=0.034）。
早期治療模式
早期治療選擇方面，HR+/HER2+患者更傾向於接受保乳手術（38.6% vs 29.6%，P=0.025）及輔助內分泌治療（80.5% vs 6.4%，P<0.001），而接受新輔助治療的傾向較低（36.5% vs 43.9%，P=0.030）。兩組在診斷年齡、ECOG功能狀態、絕經狀態、腫瘤家族史、組織學型別、TNM分期、新輔助HER2靶向治療及輔助治療方案等方面並無顯著差異。
表1 患者早期治療模式
復發與轉移模式
828例患者中，有263例發生了局部復發或遠處轉移，HR+/HER2+組132例，HR-/HER2+組131例。轉移部位方面，HR+/HER2+患者更常見骨轉移（61.4% vs 38.9%，P<0.001），且骨為首個轉移部位（46.2% vs 25.2%，P<0.001）。相比之下，HR-/HER2+患者更易出現肺轉移（51.1% vs 35.6%，P=0.011），且肺為首個轉移部位（37.4% vs 25.8%，P=0.042）。其他部位轉移情況也較多（39.7% vs 28.0%，P=0.046）。但在MBC診斷型別、臟器受累、受累數量及其他轉移特徵方面，兩組間無顯著差異。
表2 患者基線復發與轉移情況
新輔助治療和療效
在828例患者中，有329例接受了術前新輔助治療，其中HR+/HER2+組170例（51.7%），HR-/HER2+組159例（48.3%）。
根據ER和PR狀態，329例患者被分為四個亞組：ER+/PR+（110例，33.4%）、ER+/PR-（45例，13.7%）、ER-/PR+（15例，4.6%）及ER-/PR-（159例，48.3%）。結果顯示，HR+/HER2+組的pCR率顯著低於HR-/HER2+組（34.7% vs 45.9%，P<0.001）。同時，ER+/PR+亞組的pCR率也顯著低於ER+/PR-、ER-/PR+和ER-/PR-亞組（32.7% vs 37.8% vs 40.0% vs 45.9%，P均<0.05）。
根據新輔助治療方案，329例患者被分為三個亞組：僅化療（CT）組、曲妥珠單抗+CT組和曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+CT組。結果顯示，與單獨使用CT相比，聯合HER2靶向治療的pCR率顯著提高，無論HR狀態如何（均P<0.001）。
圖3 HER2+患者按HR狀態（a）和ER/PR狀態（b）分組後的pCR率
臨床結局與預後因素
截至最新隨訪，HR+佇列中有9.9%（46/466）的患者死亡，HR-佇列中為14.6%（53/362）。所有入組患者的中位生存期（OS）為135個月，HR+患者的中位OS尚未達到，而HR-患者中位OS為116個月。Kaplan-Meier曲線分析顯示，HR+/HER2+患者的OS資料顯著優於HR-/HER2+患者（P=0.047；HR=0.67；95%CI，0.45-1.00）。此外，ER+/PR+亞組的OS資料顯著高於ER-/PR-亞組（P=0.025；HR=0.59；95%CI，0.38-0.92），其他ER和PR亞組間無顯著差異。
圖4 HER2+患者不同HR狀態和ER/PR狀態下的OS
在762例患者中（不包括65例新發轉移性乳腺癌和1例未手術患者），共發生199例無病生存期（DFS）事件。HR+佇列的疾病進展或死亡率為23.0%（99/431），HR-佇列為30.2%（100/331），全體患者的中位DFS為76個月。Kaplan-Meier曲線顯示，HR+/HER2+患者的DFS顯著高於HR-/HER2+患者（P=0.010；HR=0.70；95%CI，0.53-0.93）。在診斷後的前6年中，HR+/HER2+患者的復發風險低於HR-/HER2+患者，而診斷6年後，HR-/HER2+患者的復發風險快速增加，超過HR+/HER2+患者。此外，ER+/PR+亞組的DFS顯著優於ER-/PR-（P<0.001；HR=0.37；95%CI，0.27-0.51）和ER-/PR+亞組（P=0.042；HR=0.49；95%CI，0.19-1.25），其他亞組間無顯著差異。
圖5 HER2+患者不同HR狀態和ER/PR狀態下的DFS
截至隨訪結束時，所有入組患者中共有263名患者被診斷為晚期乳腺癌。其中，HR+/HER2+患者中有33.3%（44/132）已經去世，HR-/HER2+患者中有40.5%（53/131）。所有晚期乳腺癌患者的中位晚期OS為55個月。HR+組和HR-組患者的中位晚期OS均為55個月。Kaplan-Meier分析顯示，HR+/HER2+患者和HR-/HER2+患者之間的晚期OS沒有顯著統計學差異（P=0.378），並且基於ER和PR的亞組間晚期OS也沒有顯著差異。
單變數Cox迴歸分析結果表明，HR與OS和DFS相關，並且是一個保護因素。考慮到潛在偏倚，多變數Cox迴歸分析調整了基線特徵，並確認HR+狀態是OS（P=0.032；HR=0.61；95%CI，0.39-0.96）和DFS（P=0.001；HR=0.61；95%CI，0.46-0.81）的獨立保護因素。此外，Ki-67>30%、HER2異質性、HER2狀態的IHC2+和FISH+、陽性腋窩淋巴結（ALNs）、新輔助療法、未接受輔助HER2靶向治療、肝轉移以及腦/CNS轉移均是OS的獨立風險因素。陽性ALNs、未接受輔助放療以及未接受輔助HER2靶向治療是DFS的獨立風險因素。
圖6 HER2+患者不同HR狀態和ER/PR狀態下的DFS
一線治療模式和結果
截至資料截止日期，HR+組中有99.2%（131/132）的患者以及HR-組中有99.2%（130/131）的患者已經接受了MBC一線系統治療。如表3所示，HR+組最常見的一線方案是HER2靶向治療加化療，第二常見的方案是HER2靶向治療加化療序貫內分泌治療。6.8%（9/132）的患者接受了HER2靶向治療加內分泌治療。HR-組最常見的一線方案是HER2靶向治療加化療[74.8%（94/131）]。在以上一線治療方案中，單一HER2靶向治療比雙HER2靶向治療都更常見。HR+和HR-疾病的患者接受HER2靶向治療的比例相似，但HR+疾病的患者接受化療的比例低於HR-疾病的患者。
表3 患者晚期一線治療模式
為了研究在一線治療中接受內分泌治療對HR+/HER2+ MBC患者生存結果的影響，我們將HR+/HER2+患者分為兩組。一線治療中接受內分泌治療的患者被歸類為接受內分泌治療組，無論他們是否接受了靶向治療或化療或兩者的組合（n=57）。在一線治療中未使用任何內分泌治療但接受了化療或靶向治療或兩者的組合的患者被歸類為未接受內分泌治療組（n=75）。兩組Kaplan-Meier生存曲線顯示，內分泌治療組的晚期OS和PFS顯著長於非內分泌治療組。內分泌治療組的中位晚期OS尚未估計，非內分泌治療組為38個月（P<0.001；HR=0.33；95%CI，0.18-0.59）。內分泌治療組和非內分泌治療組的中位PFS分別為24個月和9個月（P<0.001；HR=0.38；95%CI，0.25-0.58）。
圖7 一線治療接受或不接受內分泌治療的HR+/HER2+患者的晚期OS（a）和PFS（b）
為了探索在接受HER2靶向治療加化療的一線治療後接受序貫內分泌治療對HR+/HER2+轉移性乳腺癌患者生存結果的影響，研究將HR+/HER2+患者分為兩組，即序貫內分泌治療組（n=34）和非序貫內分泌治療組（n=62）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，序貫內分泌治療組的晚期OS和PFS顯著長於非序貫內分泌治療組。序貫內分泌治療組的中位晚期OS尚未估計，非序貫內分泌治療組為34個月（P<0.001；HR=0.05；95%CI，0.03-0.12）。序貫內分泌治療組和非序貫內分泌治療組的中位PFS分別為29個月和10個月（P<0.001；HR=0.35；95%CI，0.21-0.57）。
圖8 一線治療中接受或不接受序貫內分泌治療的HR+/HER2+患者的晚期OS（a）和PFS（b）
受體狀態異質性與患者預後
在131名複發性乳腺癌患者中，原發腫瘤與轉移腫瘤的受體狀態已知。結果顯示，ER和PR狀態的不一致率分別為13.7%和25.2%。7.6%的患者從ER陽性原發轉為ER陰性轉移，6.1%的患者由ER陰性轉為ER陽性。PR狀態主要從PR陽性轉為PR陰性（18.3%），而從PR陰性轉為PR陽性則為6.9%。此外，25.2%患者在HER2狀態上存在不一致，HER2陽性轉陰和陰性轉陽的比例分別為12.2%和13.0%。
研究顯示，在182例HER2+晚期乳腺癌患者中，有HER2異質性（n=42）與無HER2異質性組（n=140）在晚期OS上無顯著差異（P=0.108）。其中，有HER2異質性組的中位OS為67個月，無異質性組為40個月。然而，有異質性患者在PFS上較差（P=0.058），兩組中位PFS均為12個月。進一步分析HR狀態發現，42名HER2異質性患者分為HR+（n=28）和HR-組（n=14）。HR+中HER2異質性比例顯著高於HR-（30.1% vs. 15.7%，P=0.021）。晚期OS方面，兩組無顯著差異（P=0.890），HR+組為38個月，HR-組為41個月。HR+組的PFS較HR-更好（P=0.056），中位PFS分別為12個月和9個月。
· 總結與思考 ·
總之，本研究表明，HER2+乳腺癌與HR狀態之間存在顯著的臨床結果差異，這些差異體現在臨床病理特徵、轉移模式和總體預後方面。隨著CDK4/6抑制劑和抗體藥物偶聯物（ADC）等各種創新內分泌藥物療效的突破，未來將越來越多地對HR+/HER2+患者進行內分泌治療聯合HER2靶向治療或多靶點聯合方案的研究。此外，為了最佳化HR+/HER2+乳腺癌亞群的疾病管理，迫切需要進行更多的大規模隨機對照試驗（RCT），以探討多種治療方法的最佳組合和應用順序，從而制定更加個性化的治療策略。
參考文獻：
[1]Chen ZK, Wang YZ, et al. Cross-talk between ER and HER2 regulates c-MYC-mediated glutamine metabolism in aromatase inhibitor resistant breast cancer cells. J Steroid Biochem. 2015;149:118–27.
[2]Giuliano M, Trivedi MV, Schiff R. Bidirectional crosstalk between the Estrogen Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 signaling pathways in breast Cancer: molecular basis and clinical implications. Breast Care. 2013;8(4):256–62.
[3]Ran, R., Zhao, S., Zhou, Y. et al. Clinicopathological characteristics, treatment patterns and outcomes in patients with HER2-positive breast cancer based on hormone receptor status: a retrospective study. BMC Cancer 24, 1216 (2024).
審批編號：CN-148884有效期至：2025-12-04
本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士參考
*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
