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規範HER2陽性全程診療，助力實現長生存。
胃癌是我國發病率第一的消化道惡性腫瘤，疾病負擔沉重。據研究資料顯示，我國早期胃癌診斷率低於10%，臨床發現的胃癌約90%屬於進展期，成為我國胃癌生存預後相較於日韓和歐美國家差的重要原因之一[1]。《“健康中國2030”規劃綱要》提出總體5年生存率提高15%的目標，除了提升早期胃癌檢出率，運用綜合治療手段對於晚期胃癌患者進行全程管理也尤為重要，進而整體提升胃癌患者的5年生存率。其中，HER2陽性晚期胃癌治療方法和進展備受關注，醫學界腫瘤頻道特別邀請安徽省腫瘤醫院何義富教授和南昌大學第一附屬醫院黎軍和教授，立足於全程管理視角，對於HER2陽性晚期胃癌治療佈局進行分析與探討。
解析我國胃癌與歐美、日韓生存預後相對更差的多重因素
全世界範圍內，胃癌的流行呈現顯著的地理和人群分佈差異，東亞國家如韓國、日本、中國，與北美、西歐及非洲國家比較，其胃癌的發病率和病死率均呈明顯上升趨勢。在全世界185個國家中，我國胃癌的發病率和病死率均位居首位，分別約為43.9%和48.6%，疾病負擔尤為沉重[2]。
胃癌的發生與遺傳、生活方式、幽門螺桿菌（Hp）感染等密切相關。據統計我國目前Hp感染率約達50%~56%，約7億人被感染[3]，中國的餐桌文化致使Hp感染率居高不下。在過去60年，西歐和北美的胃癌發病率逐漸下降，部分原因歸功於分餐制控制了Hp傳播，降低了胃癌發生風險。另外，中國飲食文化喜歡吃熏製、油炸、醃製食物，已經研究顯示，過多攝入煙燻、油炸和烘烤以及高鹽食物均可能增加胃癌發病風險[4,5]。
與亞洲發達國家比較，我國的胃癌生存率偏低，這可能源於我國胃癌早期診斷率較低。我國早期胃癌診治率低於10%，遠不如日本（70%）和韓國（50%）[6]。胃癌的臨床治療效果與診斷時間的早晚密切相關，早期胃癌經過積極治療可以達到治癒，進展期胃癌即使進行手術切除，5年生存率也不容樂觀，僅為35%左右[6]。胃癌篩查可以提高人群胃癌早期病變的檢出率，日本和韓國大於40歲以上的人群均需進行胃癌篩查，而國人早篩早診意識差，胃鏡接受程度低，這導致我國早期胃癌檢出率、臨床治療效果和預後遠不如日韓。未來還需加強胃癌早期篩查，以提高治癒率、降低死亡率。
全程管理策略：從靶免到ADC，助力HER2陽性晚期胃癌患者獲益
著眼於當下，亟待解決的是如何改善晚期胃癌患者生存預後。得益於近年來靶向藥物、免疫檢查點抑制劑和抗體偶聯藥物（ADC）帶來的治療突破，晚期胃癌生存期得以延長。但如何進一步提升生存期是學界探索的重點之一，其中HER2陽性晚期胃癌是研究熱點。HER2是胃癌首個被發現的有效治療靶點，一項國際多中心研究調查顯示胃癌HER2陽性率為10.4%-20.2%[7]，兩項大型多中心研究資料顯示中國胃癌HER2陽性率為12%-13%[8,9]。
針對HER2陽性晚期胃癌一線治療，2010年，ToGA研究[10]成功開啟胃癌靶向治療時代，抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗聯合化療較單純化療顯著延長中位總生存期（mOS：13.8個月vs 11.1個月）。隨著免疫治療時代的到來，KEYNOTE-811研究證實在曲妥珠單抗聯合化療基礎上再加上帕博利珠單抗能夠進一步改善患者生存。2024年ESMO年會上，公佈了KEYNOTE-811研究終期分析的OS資料[11]，帕博利珠單抗組相較於曲妥珠單抗聯合化療組顯著改善OS（20.0個月vs 16.8個月）。
HER2陽性晚期胃癌二線治療研究進展相對緩慢，最新的國內外指南對HER2陽性晚期胃癌二線治療藥物的推薦也存在些許差異。2024版《CSCO胃癌診療指南》中，對於HER2陽性晚期胃癌二線治療不推薦跨線使用曲妥珠單抗治療，Ⅰ級推薦的治療方案為紫杉類或伊立替康單藥化療，或紫杉醇和雷莫西尤單抗聯合治療。DESTINY-Gastric02（DG02）研究[12]顯示，中位隨訪時間10.2個月時，接受T-DXd治療的患者經獨立評審委員會（IRC）驗證的ORR為42%，中位OS為12.1個月。基於DG02研究的突破性成果，NCCN、ESMO、ASCO指南均將T-DXd作為HER2陽性晚期胃癌患者二線治療的標準治療方案，但CSCO指南暫未將其納入二線治療推薦之中。目前全球多中心Ⅲ期的DESTINY-Gastric04（DG04）研究，頭對頭比較了T-DXd單藥與雷莫西尤單抗聯合紫杉醇標準二線治療方案的療效，期待研究結果的析出為HER2陽性晚期胃癌患者帶來新的治療選擇。
在胃癌後線治療中，DESTINY-Gastric01（DG01）研究[13]結果證實T-DXd後線治療HER2陽性晚期胃癌的客觀緩解率（ORR）高達51.3%（vs 化療組14.3%），mOS達12.5個月（vs 化療組8.4個月）。基於這一研究結果，T-DXd於2021年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於HER2陽性晚期胃癌三線及以上患者的治療，成為國際上首個獲批HER2陽性胃癌適應症的ADC藥物。
DESTINY-Gastric06研究（DG06）[14]進一步驗證了T-DXd在中國HER2陽性晚期胃癌治療療效。與DG01研究相比，DG06研究納入更高比例的ECOG PS 1分患者（63.0%和50.4%）、更多胃食管結合部癌（30.1%和13.6%）患者，且腫瘤負荷較大（可測量腫瘤直徑≥5cm分別為60.3%、44.8%）。儘管DG06研究納入的患者基線特徵相對更差，但仍取得了與DG01研究一致的臨床獲益。基於DG系列研究結果，2024年8月，T-DXd在國內獲批上市，為HER2陽性晚期中國胃癌患者帶來後線治療選擇。
從後線到前線：多線治療中T-DXd的角色與臨床價值分析
ADC藥物的出現改變了HER2陽性晚期胃癌的診療格局，成為目前指南推薦的標準後線治療。值得注意的是，DG01研究探索了先前接受過免疫檢查點抑制劑治療的患者療效，T-DXd展現出了顯著的生存優勢。相比醫生選擇的化療方案，T-DXd治療組患者的OS達到了16.6個月，幾乎是化療組（8.6個月）的兩倍，風險比（HR）低至0.31（95% CI, 0.15-0.63）[15]。這一資料不僅彰顯了T-DXd在後線治療中的卓越療效，也為前線免疫治療進展的胃癌患者提供了新的治療選擇和生存希望。
臨床上，能夠進入二線及以上並且接受治療的患者有限，因此有必要一步探索ADC藥物在二線乃至一線的應用，以期讓更多HER2陽性胃癌患者能從中獲益。同時，隨著治療的推進，耐藥性是不可避免的問題，影響後續治療療效，因此有必要新的治療策略和藥物組合來克服耐藥性問題。DESTINY-Gastric03（DG03）研究[16]探索了T-DXd與免疫療法及化療聯合應用的療效，研究顯示，一線使用T-DXd聯合氟尿嘧啶和/或帕博利珠單抗治療轉移性HER2陽性胃癌患者時，展現出了良好的抗腫瘤活性，值得進一步研究探索。
總結
HER2是晚期胃癌重要的靶點，規範化患者全程診療有助於實現更長的生存獲益。新一代ADC藥物T-DXd已被納入HER2陽性晚期胃癌後線治療推薦，改寫了HER2陽性晚期胃癌診療格局，為這部分胃癌患者帶來顯著的生存獲益，並且在晚期胃癌一、二線治療展開了諸多探索。未來隨著免疫聯合靶向治療策略的不斷演進，探索最佳的聯合治療和克服耐藥性的方法，推動精準治療和全程管理策略的實施，最佳化治療手段的排兵佈陣，一定能為胃癌患者帶來更多生存希望。
專家簡介
何義富 教授
博士，主任醫師，博士生導師
中國科學技術大學附屬第一醫院消化道腫瘤診療亞專科主任
青年領軍人才(安徽省衛生廳第五週期學術和技術帶頭人)
CSCO胃癌專家委員會常委
CSCO食管癌/肝癌/膽道腫瘤/臨床研究專家委員會委員
北京市腫瘤防治委員會胃癌專業委員會副主委
國家癌症中心國家腫瘤質控中心胃癌質控專家委員會委員
中國抗癌協會康復會胃腸分會常委
中華醫學會腫瘤學分會青年委員會委員
中國抗癌協會支援治療專業委員會內科學組副組長
安徽省臨床腫瘤學會胃腸腫瘤專業委員會主委
安徽省抗癌協會食管癌專業委員會副主委(候任主委)
安徽省抗癌協會康復與姑息治療委員會副主委(青年委員會主任委員)
安徽省腫瘤學會青年委員會副主委
安徽省抗癌協會副理事長
安徽省醫學會腫瘤內科學分會副主委
專家簡介
黎軍和 教授
主任醫師，副教授，博士生導師
南昌大學第一附屬醫院腫瘤醫學中心 副主任
中國抗癌協會癌症姑息與康復專業委員會
中國抗癌協會CMUP專業委員會委員
CSCO胃癌專家委員會委員
CSCO胃癌智慧醫療專家委員會委員
CSCO腫瘤靶向治療青委中國會委員
中國老年保健協會腫瘤免疫治療專業委員會副主任委員
中初保消化腫瘤專業委員會副主任委員
江西省整合醫學會腫瘤分子靶向治療分會主任委員
江西省研究型醫院學會腫瘤藥物分會副主任委員
江西省抗癌協會胃癌專業委員會常委
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參考文獻：
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