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首個中國超長效原研複方止吐針劑HR20013開啟CINV臨床管理新紀元
2024年12月3日（美國當地時間12月2日），國際學頂級期刊《臨床腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology，簡稱JCO，影響因子42.10）線上發表了題為“Randomized， phase III trial of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in preventing cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting: PROFIT”的文章。該研究由中山大學腫瘤防治中心張力教授和趙媛媛教授牽頭，全國67家研究中心共同參與，旨在評估新型超長效止吐藥HR20013在預防高致吐性化療引發的噁心和嘔吐方面的有效性和安全性。。本文將從多角度分析PROFIT研究能夠榮登國際頂級期刊的成功因素。
圖1：研究截圖
研究立意
化療所致噁心嘔吐（CINV）是抗腫瘤治療過程中最常見的不良反應之一，易增加患者對化療的畏懼感，降低生活質量，削弱治療的依從性，從而影響生存獲益。目前針對高度致吐化療（HEC）相關CINV的預防，指南推薦以5-羥色胺3受體拮抗劑（5-HT3RA）和神經激肽-1受體拮抗劑（NK-1RA）為基礎的標準三聯或四聯方案。然而，臨床上常用的止吐藥物通常半衰期較短，需要長期、多次重複給藥才能有效緩解急性和延遲性CINV。此外，多種止吐藥物聯合使用的方案較為複雜，不同藥物在同一化療週期內的使用劑量各異，這給臨床醫生的實際用藥操作帶來挑戰，同時降低了患者的依從性。因此，亟需研發和最佳化治療藥物，簡化給藥方式，提升療效並改善患者的依從性。
HR20013是由自主研發的Ⅰ類新藥，是由新型NK-1RA Fosrolapitant和二代5-HT3RA帕洛諾司瓊組成的複方注射劑，可透過NK-1和5-HT3RA通路雙途徑抑制嘔吐反射。PROFIT研究評估了HR20013+地塞米松（DEX）對比標準三聯方案[福沙匹坦（FAPR）+帕洛諾司瓊[（PALO）+DEX]在預防HEC所致CINV的療效和安全性，以期透過單劑量給藥方式，改善患者依從性，最佳化CINV管理。目前，國內尚無國產原研1類創新止吐藥物研究發表在國際頂級期刊的先例。
嚴謹的研究設計
PROFIT研究採用隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照的設計，覆蓋67家研究中心和754名患者，能有效減少偏倚，提高研究結果的普適性和可信度。研究採用序貫檢驗方法，先進行非劣效性檢驗，再進行優效性檢驗，確保了統計結論的嚴謹性，降低了假陽性的風險；同時在中期分析中使用OBrien-Fleming 法，檢測無效邊界，以降低試驗早期終止的風險，確保研究結果的穩健性和科學性。
陽性的研究結果
HR20013+DEX在主要終點第一週期總體期（0-120 h）的CR率方面不劣於對照組的標準三聯方案，分別為77.7%vs78.2%，達到了預設的非劣效界限。次要終點進一步支援HR20013+DEX不劣於對照組，且在超延遲期有改善療效的趨勢。安全性方面，HR20013+ DEX整體耐受性良好。總之，HR20013在預防HEC所致CINV方面的陽性療效結果和可控的安全性，為其在實際臨床中的應用提供了可靠的參考。
臨床實踐的潛在影響
與標準的三聯/四聯止吐方案相比，HR20013以固定劑量的複方注射劑形式滿足了CINV患者對多通道阻斷的需求，簡化後的用藥方案也可以提高患者的依從性，解決臨床醫生用藥實際操作困難的問題。此外，HR20013既不會影響眾多透過CYP3A4酶代謝的抗腫瘤藥物的療效和安全性，也不會影響聯合藥物DEX的體內暴露，從而無需調整DEX的劑量。HR20013還具有較長的半衰期，可為患者提供更持久的抗嘔吐效果，提升患者的生活質量，確保化療的順利進行，為患者帶來臨床獲益。HR20013的這些特性使其更能適應多種臨床場景和患者需求，為CINV的管理提供了更加理想的臨床解決方案
總結
Journal of Clinical Oncology作為腫瘤學領域的頂級期刊，其發表標準注重研究的重要性、創新性、方法學質量以及潛在的臨床影響。本研究不僅解決了全球預防CINV方案在臨床應用中的痛點，還透過嚴謹的設計進一步提升了研究的可信度。這些因素共同促成了這一研究的高水平發表。
回顧止吐藥物的研究歷史，本研究具有較大的里程碑意義。它是首個由中國專家發起並發表在國際頂級期刊的止吐研究，也是首個國產1類創新止吐藥物研究發表在國際頂級期刊。不僅進一步提升了中國專家的國際影響力，也再次證明了中國藥物研發的強大實力。
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