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一文揭秘HER2陽性轉移性的治療現狀及個性化治療的最新進展。
HER2陽性乳腺癌約佔所有乳腺癌病例的15%-20%，且與不良預後緊密相關[1]。抗HER2靶向治療，例如德曲妥珠單抗（T-DXd）、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗以及T-DM1，已經徹底改變了HER2陽性轉移性乳腺癌的治療格局。儘管這些治療手段在HER2陽性晚期乳腺癌患者的疾病管理和預後方面取得了顯著成效，但耐藥性問題仍然不可避免，減少了治療效率。因此，基於腫瘤特異性特徵的個性化治療策略可能實現更佳的緩解效果和更持久的療效。近期Medical Oncology發表了關於HER2陽性晚期乳腺癌的個性化治療方法相關綜述，探討當前的治療策略、新興療法以及未來治療的發展方向[2]。本文特攫取重要內容，以饗讀者。
HER2陽性晚期乳腺癌的治療現狀
HER2陽性晚期乳腺癌是一種具有高度侵襲性和復發傾向的惡性腫瘤。當前的治療策略包括外科手術、化學治療、激素治療、放射治療以及靶向治療等，然而這些治療手段並非根治性，並且可能伴隨有嚴重的不良反應。研究者們正致力於開發個體化的治療方案，透過基因檢測技術來鑑定HER2基因及其變異情況，進而為患者選擇最適宜的治療策略。
HER2陽性晚期乳腺癌的亞型由於基因突變的存在，其擴散速度較快，常規的化療方案往往效果欠佳。基因檢測技術在識別HER2基因突變方面發揮著重要作用，能夠為患者提供更為精準的靶向治療和免疫治療方案。研究的終極目標是實現個體化治療，以期顯著提升HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療成效。
相較於早期乳腺癌，HER2陽性晚期乳腺癌在實現長期無病生存方面遭遇更多挑戰，儘管新藥物和治療策略的出現並未顯著改善總體生存率。美國臨床腫瘤學會（ASCO）和國家綜合癌症網路（NCCN）的治療指南詳細闡述了HER2陽性乳腺癌的治療方案[3,4]。HER2陽性晚期乳腺癌的治療重點在於延長患者的生存期和保持其生活質量。CLEOPATRA試驗揭示了部分患者在接受初次治療後疾病未進展，並且在8年後仍有16%的患者處於無進展生存狀態[5]。PERUSE試驗同樣表明，採用一線紫杉烷、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合治療的患者在5.7年後仍保持無進展生存[6]。這些研究結果對傳統觀念中晚期乳腺癌無法治癒的觀點提出了挑戰，併為未來的研究方向提供了新的思路。
圖1. 早期、晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌的治療方法[7]
HER2陽性晚期乳腺癌治療領域的相關研究進展
■抗HER2治療藥物
HER2靶向單克隆抗體曲妥珠單抗和帕妥珠單抗與化療聯合治療，已顯著改善HER2陽性晚期乳腺癌的治療效果。新開發的抗HER2藥物拓展了治療方案，尤其是對於先前治療反應欠佳的患者，臨床試驗結果令人期待。這些藥物的顯著療效在未經治療的患者中尤為突出，有望提高長期緩解率。部分藥物展現出作為潛在治癒手段的潛力。
美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准多種抗HER2藥物，包括T-DXd、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼和尼拉替尼，用於治療HER2陽性乳腺癌。曲妥珠單抗作為首個獲得FDA批准的HER2靶向單克隆抗體，於1990年代研發成功。隨後，帕妥珠單抗獲得FDA批准，其作用機制在於阻斷HER2與HER3之間的配體誘導的異二聚化，從而減少細胞內訊號傳導。T-DXd基於DESTINY-Breast03研究結果，於2022年獲得FDA批准，其作用機制涉及與惡性細胞表面的HER2結合，隨後內化並經溶酶體酶作用發生連線子切割。與此同時，仍舊在HER2陽性治療領域繼續展開一系列研究探索。拉帕替尼和尼拉替尼作為小分子抑制劑，透過結合細胞內酪氨酸激酶結構域，抑制HER2酪氨酸激酶活性。
而抗HER2治療產生的耐藥性也是臨床治療中不可忽視的問題，目前正在積極研發新的治療策略以克服耐藥性問題。一種策略是針對可能在耐藥腫瘤中啟用的替代訊號通路進行干預。例如，針對PI3K/Akt/mTOR通路的靶向治療在臨床前和臨床研究中展現出令人鼓舞的療效。另一種策略是將抗HER2療法與其他靶向藥物聯合使用，以增強治療效果。例如，將曲妥珠單抗與ADC藥物T-DM1聯合使用，已在HER2陽性乳腺癌患者中改善了治療效果。目前，眾多抗HER2 ADC正處於臨床試驗階段，例如SYD985等。
■免疫治療
在腫瘤學領域，免疫療法對於HER2陽性乳腺癌顯示出顯著的治療前景。儘管目前存在多種療法正處於開發與審查階段，但它們仍屬於實驗性治療範疇，尚未得到FDA的批准。臨床試驗已經對免疫療法與傳統標準治療相結合的安全性與有效性進行了評估。在臨床試驗中，針對HER2靶點的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法已展現出對抗曲妥珠單抗耐藥性腫瘤的潛力。針對HER2陽性乳腺癌的治療性疫苗研究正在進行，研究範圍包括肽疫苗、DNA疫苗、病毒載體疫苗以及基於細胞的疫苗。同時，免疫檢查點抑制劑在HER2陽性乳腺癌治療中的應用亦在積極探討之中，臨床試驗已對多種免疫檢查點抗體進行了評估。此外，研究還在深入探討免疫療法在輔助治療和新輔助治療中的潛力，以及生物標誌物在患者篩選和治療效果提升中的作用。
■區域性治療
近年來，晚期乳腺癌治療策略取得了顯著的進展。儘管存在爭議，對新進展的晚期乳腺癌患者通常會接受包括原發腫瘤切除在內的綜合治療方案。近期的臨床研究指出，原發腫瘤的移除對於生存率的提升並無顯著的正面效應。研究人員與醫療從業者持續致力於開發新的區域性區域治療方案，旨在最佳化患者的預後和生活質量。立體定向體放射治療（SBRT）作為一種新興的治療手段，因其高效性和微創性而受到廣泛關注。儘管目前缺乏充分的證據支援區域性區域治療能顯著延長患者的生存期，但技術的進步已使得治療的安全性得到了提升。目前，正在進行的第三階段臨床試驗旨在評估消融療法的有效性和安全性，以及其對晚期乳腺癌患者可能帶來的益處。NRG-BR002試驗特別評估了SBRT或手術消融與標準治療相結合對寡轉移性MBC患者的影響。該試驗將對比僅接受標準治療與結合SBRT和/或手術消融的長期治療結果。此外，其他臨床試驗如STEREO-SEIN和OLIGOMA也在探索SBRT與標準治療結合應用的潛力。這些試驗旨在進一步瞭解區域性區域治療在MBC中的潛在益處，並幫助為在這一患者群體中使用這些治療建立最佳實踐。
■液體活檢
監測轉移性乳腺癌的傳統方法主要依賴於放射學檢查，然而，液體活檢技術的出現為癌症監測提供了新的途徑。液體活檢是一種非侵入性技術，透過分析體液中的生物標誌物來檢測和表徵癌症，從而監測癌症的進展和評估治療的效果。生物標誌物例如（CTCs）和迴圈腫瘤DNA（ctDNA）對於監測疾病的進展和預後具有重要的意義。
液體活檢技術的不斷進步使得基於血液的診斷測試在晚期癌症中的應用成為可能，例如CellSearch System，它專門用於檢測乳腺癌患者中的CTCs。研究表明，CTCs的數量與患者的生存期相關，這表明液體活檢技術在個性化治療中具有潛在的應用價值。
圖2. 液體活檢技術用於乳腺癌治療
儘管液體活檢技術在臨床試驗中展現出積極的前景，但目前它主要限於研究性程式，並非標準的診斷工具。美國FDA尚未批准液體活檢作為常規的診斷方法，其在臨床環境中的應用仍在評估之中。臨床試驗旨在探索液態活檢的潛在優勢，例如實時監測腫瘤的動態變化和個性化治療的調整。
未來及展望
對於晚期乳腺癌患者而言，尋找治癒方法面臨諸多挑戰。然而，近期抗HER2藥物的臨床試驗資料揭示了積極的前景，部分HER2陽性的患者展現出長期的緩解反應。抗HER2治療的有效性，結合液體活檢技術的檢測進步以及區域性消融技術的提升，為透過靶向和個性化治療策略提高治癒率提供了獨特機遇。未來臨床時間中需根據患者個體及疾病特徵定製治療方案，以期在減少非必要治療的同時，增加治癒患者的比例。透過審慎地執行該策略，有望改變HER2陽性乳腺癌的精準治療格局，並對既有的治療正規化提出挑戰。
參考文獻：
[1]Kreutzfeldt J, Rozeboom B, Dey N, et al. The trastuzumab era: current and upcoming targeted HER2+ breast cancer therapies. Am J Cancer Res. 2020 Apr 1;10(4):1045-1067.
[2]Pandey P, Chaudhary R, Tripathi D, et al. Personalized treatment approach for HER2-positive metastatic breast cancer. Med Oncol. 2024 Sep 25;41(11):252.
[3]Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023 Aug 1;41(22):3867-3872.
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 6.2024 — November 11, 2024.
[5]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[6]Miles D, Ciruelos E, Schneeweiss A, et al. Final results from the PERUSE study of first-line pertuzumab plus trastuzumab plus a taxane for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer, with a multivariable approach to guide prognostication. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1245-1255.
[7]Gámez-Chiachio M, Sarrió D, Moreno-Bueno G. Novel Therapies and Strategies to Overcome Resistance to Anti-HER2-Targeted Drugs. Cancers (Basel). 2022 Sep 19;14(18):4543.
審批編號：CN-148771 有效期至：2025-12-03
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