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NMOSD長期管理進階之路：如何進行個體化治療？
視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一組自身免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病[1]，作為一種自身免疫性疾病，NMOSD將伴隨患者一生，在漫長的病程中，處於不同人生階段的患者將面臨不同的問題。針對不同階段和病情的患者特點與治療難點進行個體化管理，是提高NMOSD長期管理水平的進階之路。
傳統治療預防NMOSD復發療效有限，特定患者群體仍面臨多重困境
同許多自身免疫性疾病一樣，NMOSD目前仍然無法治癒，複發率、致殘率高[1]。在治療方面，NMOSD不僅需透過急性期治療達到短期目標，即透過消除炎症、清除導致自身免疫攻擊的抗體、補體、促炎細胞因子，減輕急性期症狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治併發症，還需要透過序貫（預防復發）治療達到長期目標，即降低復發風險，減少復發導致的累積損害和殘疾[1,2]。然而一項回顧性研究顯示NMOSD患者經甲潑尼龍衝擊治療後僅17.0%可獲完全緩解[3]，另一項真實世界研究則顯示應用嗎替麥考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）治療NMOSD的失敗率（治療期間出現1次及以上覆發）分別為59%和75%[4]。這些證據表明傳統治療對NMOSD的長期療效有限，而針對NMOSD特定人群的臨床治療也面臨著不同困境。
➤青少年NMOSD患者因正處於髓鞘發育和免疫系統不斷完善階段，臨床表現較成人更為複雜。除更易出現嚴重的視力障礙外，青少年NMOSD患者還常常出現腦部症狀，並伴有廣泛的腦部炎性病灶[5]，如不及時有效治療可能加重殘疾進展。2014年一項來自巴西的研究顯示，在單獨使用或聯用AZA、潑尼松、醋酸格拉替雷等藥物後，29例＜18歲NMOSD患者中仍有40%在發病後6年內EDSS評分≥7[6]，另一項隨訪4年的研究發現，即使規律接受AZA、MMF 和/或利妥昔單抗治療，67例＜18歲NMOSD患者中仍有58例（86.6%）患者出現復發，32例（47.8%）患者發生視力障礙，其中20例患者失明，17例（25.4%）患者出現認知障礙，且發病年齡越小與更嚴重的認知障礙相關（OR=0.786，95% CI 0.644–0.959）[7]。
因此青少年患者在發病早期應啟動積極治療，控制疾病活動、降低殘疾風險，然而既往由於缺乏研究，長期以來缺乏適用於該年齡段患者的適應症內藥物，導致青少年患者只能根據成人的經驗進行治療。
➤流行病學調查顯示，我國NMOSD患者中女性與男性比例為 4.50 ~ 4.94∶1，育齡期（15 ~ 40 歲）女性患病率約32.5%[8]。對於育齡/妊娠期女性患者，此前已有研究顯示部分用於長期控制復發的免疫抑制劑有致畸風險，包括MMF、甲氨蝶呤、環磷醯胺等，然而中斷治療可能導致復發風險升高，一項研究顯示，如在妊娠前期或中期中斷治療，NMOSD患者在產後的前3個月復發風險增高[9]，且有學者認為胎盤AQP4可能導致AQP4抗體介導的胎盤攻擊，參與胎盤炎症反應和胎兒死亡[8]。因此NMOSD妊娠期間如何用藥以及選擇合適藥物仍是一個懸而未決的難題。2024年NEMOS指南也提出長期免疫治療不應因妊娠意願而中斷或推遲[10]。但目前預防復發藥物尚缺乏充足的臨床循證資料，應謹慎使用。
➤老年患者群體中免疫抑制劑的用藥困難和潛在風險同樣不可忽視。免疫衰老、與年齡相關的生理性改變造成藥代動力學改變、高血壓及糖尿病等多種合併症的存在都會影響老年患者對免疫抑制劑的反應，包括藥物療效減低、感染和副作用發生風險增加[11]。此前一項研究顯示，在接受激素、AZA或聯合免疫抑制治療的患者中，50歲及以上人群發生機會性感染的風險明顯高於其他年齡組（OR:2.2, 95%CI:1.2~4.0，P= 0.01）[12]，另一項回顧性研究對37例≥50歲NMOSD患者治療資料進行分析，結果顯示，以AZA為一線治療的患者中60%出現復發，儘管這些復發患者隨後增加了AZA劑量或聯用激素，仍有41%再次復發[13]。
➤作為一種自身免疫性疾病，NMOSD與多種全身性自身免疫疾病有相關性，共患病情況較為普遍，包括乾燥綜合徵（SS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、重症肌無力（MG）、自身免疫性甲狀腺疾病等，這使疾病的治療與管理變得複雜。在此前報告的1例以橫貫性脊髓炎為突出表現的27歲女性患者中，其被診斷為NMOSD合併SLE和Ⅴ型狼瘡腎炎，針對橫貫性脊髓炎的治療，主治醫生困惑於應按照中樞神經系統狼瘡的治療指南還是NMOSD的治療指南進行處理[14]。
由此可見，對於無法治癒、高復發和高致殘的NMOSD，傳統臨床治療難以實現長期有效管理，而青少年、老年、妊娠期和伴有其他自身免疫疾病的患者均面臨不同的治療挑戰。
如何破局？從機制出發精準打擊，新型生物製劑快速興起
為了探索更具確切療效和安全性的治療藥物，研究者開始深入研究NMOSD病理機制，以期研發出能夠精準干預NMOSD核心病理過程的靶向藥物。
NMOSD的致病機制涉及機體多個部位及多種訊號轉導通路和細胞因子[15-18]：
➤外周：自身免疫性T細胞極化為輔助性T細胞17（Th17）後誘導B細胞分化為漿母細胞和漿細胞，進而分泌水通道蛋白4（AQP4）抗體，漿母細胞還可分泌細胞因子並促進中性粒細胞和巨噬細胞向中樞神經系統（CNS）浸潤，在這個過程中IL-6透過促進CD4+T細胞向Th17細胞分化、提高漿母細胞的存活並促使其分泌AQP4抗體、招募炎性細胞等方式促進外周自身免疫級聯啟用；
➤血腦屏障：上述過程中產生的AQP4抗體和IL-6攻擊血腦屏障（BBB），使其通透性增加；
➤中樞神經系統：炎症條件下AQP4抗體穿過BBB並與星形膠質細胞足突部位的AQP4結合，啟用補體經典途徑，誘導補體依賴的細胞毒作用（CDC）和抗體依賴的細胞毒作用（ADCC），裂解和殺傷星形膠質細胞，後者產生細胞因子進一步破壞BBB，導致大量的炎性細胞(包括中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞)浸潤，進而引起繼發性的少突膠質細胞損傷、脫髓鞘、神經元損傷，在這一過程中IL-6可放大中樞炎症反應，促進脫髓鞘、神經元損傷。
基於上述病理機制，針對NMOSD目前研發出三類新型生物製劑，包括透過靶向CD20/CD19針對B細胞及其分化亞群的B細胞靶向藥物，透過抑制補體活性及其誘導的CDC的補體抑制劑，以及靶向IL-6訊號通路介導的關鍵病理環節的IL-6R抑制劑。其中IL-6R抑制劑從外周、BBB、CNS對NMOSD關鍵病理環節進行全面干預，其代表性藥物薩特利珠單抗無論經聯合基線免疫抑制劑（SAkuraSky）或單藥治療（SAkuraStar）均安全有效[19,20]，SAkuraMoon研究中最長8.9年的隨訪結果顯示，經薩特利珠單抗治療後患者總體調整後年複發率（ARR）為0.08（95%CI：0.06-0.10），並未隨著暴露年限的增加而增加，並且長期治療未顯著增加不良事件風險，提示維持治療下薩特利珠單抗療效可持續，且安全性良好[21]。
圖 SAkuraMoon研究結果
由於療效和安全性均獲得高級別循證證據證實，國內外指南中開始推薦將新型生物製劑作為AQP4抗體陽性NMOSD長期治療的優先選擇[1,10,22]，這也標誌著NMOSD開始走向精準治療時代。
精準治療時代，NMOSD個體化管理迎來哪些突破口？
新型生物製劑的出現為NMOSD臨床治療提供了新的選擇，這將對NMOSD特定人群的治療帶來哪些積極影響呢？
➤青少年患者：在臨床上，RTX、AZA和MMF已被用於<18歲的NMOSD患者，但資料有限，且這些藥物並未獲得監管部門批准的相關適應症。在新型生物製劑中，薩特利珠單抗是目前唯一獲批用於青少年（≥12歲）的NMOSD治療藥物。SAkuraSky研究中納入7例青少年NMOSD患者，其中4例接受薩特利珠單抗治療的患者中有1例出現復發，而3例接受安慰劑治療的患者全部出現復發，提示該藥物可有效降低青少年NMOSD患者的複發率[19]。藥代動力學顯示，薩特利珠單抗在青少年中的代謝特徵與成年人相似，血藥濃度隨時間變化情況無統計學差異，IL-6R 結合率中位數相似[23]。目前國內外指南已形成共識，薩特利珠單抗是唯一用於12歲及以上青少年NMOSD患者的長期治療藥物[1,10,22]。
➤育齡/妊娠期患者：這部分患者如應用傳統免疫抑制劑，2024NEMOS指南中指出需在妊娠前避免使用MMF或甲氨蝶呤等致畸藥物，AZA在妊娠或哺乳期應用時相對安全，但仍需對其潛在風險進行全面評估；如使用單抗類生物製劑，一般來說IgG在妊娠早期不會穿過胎盤屏障，但在妊娠中期和晚期會越來越多地轉移，因此仍需關注藥物暴露下對患者本身及胎兒/新生兒的影響。此前有報道B細胞耗竭藥物RTX可降低妊娠期NMOSD的複發率，但新生兒仍有暴露於嚴重感染的風險，並可出現短暫性B淋巴細胞計數減少等[8]。
一項來自德國Embryotox藥物警戒中心的回顧性研究評估了妊娠早期患者接受IL-6R抑制劑治療後的妊娠結局，該研究認為IL-6R抑制劑不會造成重大的致畸風險[24]，哺乳期應用IL-6R抑制劑的NMOSD患者及其哺乳嬰兒均未見不良反應[25]。目前已有3例病例報告薩特利珠單抗在有生育計劃的女性患者中的應用，顯示計劃妊娠的NMOSD患者接受薩特利珠單抗治療後成功妊娠，圍妊娠期母體無復發，嬰兒健康狀況良好，其中1例患者在產後臍帶血、嬰兒血清和母乳中檢測薩特利珠單抗濃度低於檢測靈敏度[26,27]，提示經過權衡利弊，充分知情同意後可考慮將薩特利珠單抗作為圍妊娠期NMOSD患者的治療選擇之一。
➤老年患者：上文中提到，老年患者可能因生理原因或免疫衰老導致藥物療效減退或感染等副作用風險增加。SAkuraSky和SAkuraStar研究中均納入65歲及以上患者，群體藥代動力學分析未顯示年齡對薩特利珠單抗的藥代動力學存在影響[23]。在SAkuraMoon研究中，隨著薩特利珠單抗治療時間延長，發生感染和嚴重感染的患者比例逐年下降[28]。
其次，由於IL-6廣泛參與肝臟、血管、骨髓及免疫系統的多種生理過程，IL-6水平升高與胰島素抵抗、哮喘、骨質疏鬆、冠心病、腫瘤等均密切相關，阻斷IL-6訊號通路可能為合併心血管疾病、骨質疏鬆等老年患者帶來更多獲益[29]。此前一項開放標籤、前瞻性研究顯示[30]，活動性類風溼關節炎患者在使用穩定劑量的甲氨蝶呤（長期應用可能導致骨質疏鬆）的同時接受抗IL-6R單抗治療，治療1年後患者腰椎和股骨頸的骨密度仍然保持穩定。
除NMOSD患者常見合併症外，老年患者長期應用糖皮質激素可能增加類固醇性骨質疏鬆症、類固醇性糖尿病、高血壓、、血栓形成、感染及消化道潰瘍的發生風險[31]，薩特利珠單抗可透過助力激素減停以最大程度幫助緩解激素治療帶來的副作用。來自日本索賠資料庫的真實世界研究結果顯示，應用薩特利珠單抗治療NMOSD患者時，56.4%患者口服激素減停後無復發，治療360天時無激素狀態下無復發的患者比例從基線時的9.5%逐漸增加至28.6%[32]。
➤共病患者：鑑於 IL-6 參與免疫穩態調節和多種自身免疫性疾病的發病機制，針對IL-6軸調節進行的藥物研發在多種自身免疫性疾病中獲得成功，包括NMOSD、類風溼性關節炎、幼年特發性關節炎、多關節幼年特發性關節炎、鉅細胞動脈炎、 以及與SARS-CoV2 肺炎相關的細胞因子釋放綜合徵，因此靶向IL-6R策略或可兼顧除NMOSD以外的IL-6訊號通路相關的自身免疫性疾病[33]。在一項開放標籤、多中心、隨機II期臨床試驗中，亞組分析顯示，在合併有自身免疫性疾病的患者中，IL-6R抑制劑組的復發患者比例低於硫唑嘌呤組（5/25[20%] vs. 15/22[68%] ，HR:0.192，95% CI:0.070~0.531；p=0.0004）[34]。
綜上可知，基於獨特的作用機制，IL-6R抑制劑薩特利珠單抗透過高效預防復發且不影響長期安全性，不僅適用於廣泛的AQP4抗體陽性的NMOSD患者，在青少年、老年、妊娠期和合並自身免疫性疾病患者治療中更具優勢。
專家點評
NMOSD複發性的病程會導致患者的殘疾程度不斷加重，若不加以干預，極易致殘、致死，而對於青少年、育齡/妊娠期、老年、共病患者，由於年齡、激素、免疫等各種因素導致病情更加複雜，使其治療與管理變得極具挑戰。
在NMOSD治療方面，短期控制以及長期管理都非常關鍵，但在臨床工作與研究的持續觀察中發現傳統治療對預防NMOSD復發療效有限，且長期應用存在安全性方面的擔憂。而相比傳統治療，新型生物製劑透過干預NMOSD核心病理機制，在治療NMOSD時療效更確切且安全性良好，為NMOSD特定群體帶來更多治療選擇。不同生物製劑存在作用機制、臨床特點的差異，IL-6R抑制劑透過靶向IL-6訊號通路對NMOSD關鍵病理環節進行全面干預，基於目前證據，對於青少年、老年、妊娠期和合並自身免疫性疾病患者具備優勢，值得在未來研究開展過程中進一步探索。
專家簡介
馮金洲 教授
重慶醫科大學附屬第一醫院副主任醫師，副教授，碩士生導師
醫學博士，加拿大多倫多大學博士後
中國免疫學會神經免疫分會 委員
中國卒中學會免疫分會 委員
中國醫藥教育協會神經免疫專委會 常委
中國醫促會神經病學分會 委員
重慶市醫師協會神經免疫學組 組長
國家自然科學基金通訊評審專家
主持國家自然科學基金2項、中國博士後面上、重慶市高層次人才專案、重慶市自科、衛健委等課題
發表論文20餘篇，參編神經病學本科教材及專著3部
主攻中樞脫髓鞘疾病等神經免疫性疾病和疑難病
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