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聚焦2025 ASCO GI大會HER2與Claudin18.2靶點的前沿研究突破，推動精準治療邁向新階段！
胃癌是全球範圍內最常見的惡性腫瘤之一，發病率及死亡率一直居高不下[1]，並且其異質性和侵襲性極高，多數患者發現時已為晚期。而晚期胃癌患者，五年生存率不足10%，預後較差[2]。隨著醫療技術不斷的發展，越來越多的新型治療藥物改善了胃癌患者的生存。2025年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）於2025年1月23日~25日在加利福尼亞州舊金山盛大召開，期間公佈眾多全球胃腸道領域的最新研究進展，其中針對HER2陽性胃癌治療領域及Claudin18.2靶點的多項研究，為臨床實踐提供更多治療選擇，也有望為胃癌患者帶來更大的生存獲益。值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀四川省腫瘤醫院盧進教授對相關內容進行深入解讀，以饗讀者。
革故鼎新|HER2陽性胃癌研究再突破，新型藥物引領精準治療新時代
有研究資料顯示胃癌中HER2陽性率約為12%~18% [3-5] 。ToGA研究證實曲妥珠單抗聯合化療可為HER2陽性晚期胃癌患者帶來顯著的獲益 [6] ，其成為HER2陽性晚期胃癌的一線標準治療方案。然而，此後的抗HER2治療探索陷入僵局，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗、拉帕替尼、T-DM1等藥物的探索均未能取得陽性結果。近年來，隨著免疫治療、抗體藥物偶聯物（ADC）藥物的崛起，HER2陽性胃癌治療將進入一個全新的精準治療時代。
DESTINY-Gastric03研究T-DXd晚期胃癌一線治療新突破，或將重塑HER2陽性晚期胃癌治療格局
德曲妥珠單抗（T-DXd）作為新型ADC藥物中的佼佼者，憑藉其巧妙的結構設計及獨特的作用機制，在HER2陽性晚期胃癌後線治療中發揮優異療效。 基於DESTINY-Gastric01和02研究資料 [7,8] ，T-DXd在日本、美國、歐盟、韓國和新加坡等多個國家和地區獲批用於既往接受過基於曲妥珠單抗的治療方案的區域性晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌（GC/GEJA）患者，為晚期胃癌患者提供了治療新選擇。
為深入探索T-DXd在中國HER2陽性晚期胃癌患者中的療效，DESTINY-Gastric06研究應運而生。II期DESTINY-Gastric06研究作為DESTINY-Gastric01研究在中國的橋接研究，旨在評估T-DXd在既往接受過至少2種治療方案的中國HER2陽性晚期胃癌患者中的療效與安全性。2024年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）公佈DESTINY-Gastric06研究最終分析結果顯示[9]，雖然入組患者基線特徵更差，但仍取得與DESTINY-Gastric01研究一致的臨床獲益，T-DXd組經獨立中心（ICR）確認的ORR為28.8%，中位OS達12.4個月（除4例因COVID-19死亡的病例）。該研究結果證實了T-DXd在經治的中國HER2陽性晚期胃癌患者中的優異療效與良好的安全性，為其在我國HER2陽性晚期胃癌臨床應用提供了新的循證醫學依據。
圖1. DESTINY-Gastric06研究的療效資料
鑑於T-DXd的研究資料，2024版中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南、中國腫瘤整合診治指南（CACA）胃癌診治指南、美國國立綜合癌症網路（NCCN）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）及歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南等國內外權威指南均推薦T-DXd作為HER2陽性晚期胃癌患者的三線及後線治療方案。值得慶幸的是，2024年8月5日，T-DXd被中國國家藥品監督管理局（NMPA）獲批用於治療既往接受過兩種或兩種以上治療方案的區域性晚期或轉移性HER2陽性成人胃或胃食管結合部腺癌患者，為我國HER2陽性晚期胃癌臨床實踐提供新的治療選項。
T-DXd不僅在HER2陽性晚期胃癌後線治療中展現出良好的療效，而且T-DXd將逐漸從後線推向前線。針對HER2陽性晚期胃癌二線治療多項探索失敗，需要不同機制的新型藥物進行突破。全球多中心III期DESTINY-Gastric04研究頭對頭比較了T-DXd單藥與雷莫西尤單抗聯合紫杉醇標準二線治療方案的療效，期待研究結果的公佈為HER2陽性晚期胃癌患者帶來新的二線治療方案。
與此同時，T-DXd也向HER2陽性晚期胃癌一線治療領域進行探索。Ib/II期DESTINY-Gastric03研究評估了T-DXd單藥及聯合化療或免疫治療在HER2陽性晚期胃癌中的療效和安全性。研究分為劑量遞增（Part1）和劑量擴充套件（Part2、3、4）兩部分。2022 ASCO GI大會報告了Part1初步結果，證實了T-DXd聯合化療在HER2陽性晚期胃癌的三線治療中的初步療效[10]。Part2（劑量擴充套件）評估了T-DXd單藥或與氟尿嘧啶和/或帕博利珠單抗聯合用於HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）GC/GEJA一線治療的療效及安全性，該部分將患者隨機分為6個治療組。
圖2. DESTINY-Gastric03中Part2部分研究設計
2024年ESMO大會公佈了Part2部分結果[11]，T-DXd 6.4mg/kg+氟尿嘧啶/卡培他濱組、T-DXd 6.4mg/kg+帕博利珠單抗+氟尿嘧啶/卡培他濱組及T-DXd 6.4mg/kg+帕博利珠單抗組的ORR分別為78%、58%和63%；而在CPS≥1%亞組分析中，三組ORR分別為77%、70%和78%，中位無進展生存期（PFS）分別14個月、14個月和8個月，中位OS分別為20個月、23個月及NE。該研究結果初步顯示了T-DXd聯合方案在HER2陽性晚期GC/ECJA患者中的一線治療潛力。
圖3. 2024 ESMO大會公佈的DESTINY-Gastric03研究療效資料
Part2部分初次公佈結果顯示，T-DXd 6.4mg/kg或5.4mg/kg聯合帕博利珠單抗及氟尿嘧啶/卡培他濱均展現出良好的抗腫瘤活性，但在安全性方面，5.4mg/kg劑量組似乎優於6.4mg/kg劑量組。對於T-DXd 5.4mg/kg+帕博利珠單抗+氟尿嘧啶/卡培他濱組（F組）的療效資料，本次ASCO GI大會予以報道，並將該組與T-DXd 6.4mg/kg+帕博利珠單抗+氟尿嘧啶/卡培他濱組（D組）進行時間匹配分析[12]。研究主要終點為研究者根據RECIST 1.1標準評估的ORR，次要終點包括研究者評估的緩解持續時間（DOR）和PFS，以及安全性和耐受性。
圖4. 2025 ASCO GI大會公佈DESTINY-Gastric03研究設計
截止2024年2月15日，43例患者接受T-DXd 6.4mg/kg+帕博利珠單抗+氟尿嘧啶/卡培他濱組治療，患者中位年齡為65歲，34例（79.1%）患者為IHC 3+。 截止2024年8月19日，32例患者接受T-DXd 5.4mg/kg+帕博利珠單抗+氟尿嘧啶/卡培他濱組治療，患者中位年齡為61歲，26例（81.3%）患者為IHC 3+。
表1. 患者基線特徵
T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg劑量組的中位隨訪時間分別為6.9個月和7.8個月。時間匹配分析資料表明，在相似的隨訪期間，T-DXd 6.4mg/kg三聯組與T-DXd 5.4mg/kg三聯組的ORR分別為53.5%和75.0%，T-DXd 6.4mg/kg三聯組的中位PFS為10.3個月；雖然在隨訪時間內，T-DXd 5.4mg/kg三聯組的PFS資料尚未成熟，但該劑量組中位PFS仍達9.8個月；在IHC 3+亞組中，兩劑量組的ORR分別為55.9%和73.1%，IHC 2+/ISH +亞組中，兩劑量組ORR分別為44.4%和83.3%。
圖5. T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg三聯組靶病灶大小相較基線的最佳百分比變化
圖6. T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg三聯組的PFS資料
安全性方面，T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg三聯組的中位治療時間分別為6.1個月和6.9個月，T-DXd 5.4mg/kg三聯組≥3級不良反應（AEs）及嚴重AEs發生率均低於T-DXd 6.4mg/kg三聯組（≥3級AEs：46.9% vs 88.4%；嚴重AEs：37.5% vs 58.1%）。
表2. T-DXd 6.4mg/kg和5.4mg/kg三聯組安全性資料
本次更新Part2部分結果表明 T-DXd 5.4mg/kg與6.4mg/kg劑量聯合治療組均展現出優異的抗腫瘤活性，並且在相似的中位隨訪時間內，最佳化T-DXd及化療藥物劑量後的聯合治療方案可改善三聯療法的耐受性且保持良好的疾病緩解作用。同時，這一初步研究資料為T-DXd聯合治療方案未來在HER2陽性晚期GC/ECJA一線治療中應用提供了積極的依據。
百花齊放，多項研究共同推動HER2陽性胃癌精準治療程序
除上述研究外，本次ASCO GI大會報道的II期EORTC-1203 INNOVATION研究並未達到主要研究重點 [13] ，但HER2陽性胃癌患者圍手術期化療中加入抗HER2治療或可改善患者預後，也為圍手術期治療提供了新視角。
本次大會還公佈了ASPEN-06研究的最終分析，CD47阻斷劑Evorpacept（Evo）聯合曲妥珠單抗、雷莫西尤單抗和紫杉醇（TRP）在HER2陽性GC/GEJA患者中顯示出良好的抗腫瘤活性[14]。該研究強調了CD47阻斷在增強抗腫瘤免疫中的重要作用，為未來的HER2陽性晚期胃癌聯合治療方案提供了新的思路。
厚積薄發|Claudin18.2靶點精準創新，或開啟晚期胃癌治療新局面
Claudin18是胃上皮細胞中緊密連線的主要組成部分，Claudin18具有Claudin18.1和Claudin18.2這2種亞型[15] ，其中Claudin18.2在31%-86%胃或胃食管交界處腺癌中呈中至高表達[16] ，而在其他正常組織中不表達，且腫瘤細胞因增殖快、易侵襲轉移等特性喪失緊密連線結構，導致其表面的Claudin18.2分子表位更易暴露出來。 因此Claudin18.2在眾多潛力型靶點中脫穎而出，有望成為胃癌靶向治療理想靶點。
本次ASCO GI公佈了一項針對Claudin18.2單抗FG-M108的I/II期研究顯示[17]，FG-M108聯合化療可使Claudin18.2+/HER2-晚期胃癌患者的cORR達81%，中位PFS達11個月，整體安全性可控。FG-M108有望為這類患者提供新的治療選擇。
除此之外，靶向Claudin18.2的ADC藥物也初步展現了在晚期胃癌患者中的療效。AZD0901是“first in class”靶向Claudin18.2的ADC藥物，由人源化Claudin18.2抗體透過可裂解連線子與單甲基auristatin E（MMAE）偶聯而成。臨床前研究表明[18]，AZD0901在胃癌和胰腺癌異種移植模型中具有強大的抗腫瘤活性，支援AZD0901進行更深入的臨床研究。
圖7. AZD0901結構設計及作用機制
AZD0901的首次人體I期KYM901試驗，評估了劑量遞增階段和劑量擴充套件階段在晚期實體瘤總人群和GC/GEJA佇列中的安全性和抗腫瘤活性。近期，Lancet Oncology期刊線上發表該研究結果[19]，AZD0901在既往接受過治療的Claudin18.2高表達晚期胃癌患者中表現出有前景的臨床療效，所有患者均觀察到抗腫瘤活性，2.2mg/kg劑量組的cORR為48%，中位PFS為4.8個月，中位OS高達11.8個月。
為進一步證實AZD0901在晚期胃癌中的療效，此次ASCO GI公佈了AZD0901的III臨床試驗研究設計。CLARITY-Gastric01（NCT06346392）研究是一項隨機、開放標籤、全球的III期臨床試驗，旨在評估AZD0901與研究者選擇的治療方案在至少接受過一種治療的Claudin18.2表達的晚期胃癌患者中的療效和安全[20]。研究將患者按1:1:1隨機分為3組：不同劑量的AZD0901（Q3W）及研究者選擇的治療方案。研究主要終點為總體患者的PFS及3線及以上患者的OS，次要研究終點包括總體患者的OS、3線及以上患者的PFS、ORR、DOR以及安全性、耐受性。期待該研究結果的公佈，或可為晚期胃癌患者提供新的治療方案，改善患者的預後和生活質量。
圖8. CLARITY-Gastric01研究設計
專家點評
ADC聯合免疫方案可為HER2陽性晚期胃癌一線治療引領新方向
在此之前，抗HER2靶向治療聯合化療是HER2陽性晚期胃癌患者推薦的一線治療方案。隨著免疫時代的到來，“靶免聯合”逐漸成為研究與臨床實踐的熱點。而KEYNOTE-811研究的出現，更使得靶化免聯合方案（帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療）成為HER2陽性晚期胃癌（PD-L1 CPS≥1）新的標準治療推薦，進一步改寫了HER2陽性晚期胃癌一線治療格局。然而，KEYNOTE-811研究的亞組分析觀察到，PD-L1 CPS≥1的患者獲益較大，而PD-L1 CPS＜1的患者人群卻難以從帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療中獲益，甚至呈現出相反的趨勢 [21] 。
因此，在靶化免聯合治療模式的基礎之上，如何聯合新型抗HER2藥物進一步提高治療療效，成為一線治療最佳化升級的方向。有研究表明[22]，ADC有效載荷直接誘導樹突細胞活化和成熟，引發免疫原性細胞死亡。此外，ADC結構內的單克隆抗體可以上調PD-1/PD-L1的表達，增強免疫細胞浸潤，促進樹突狀細胞的抗原呈遞，最終提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。該作用機制為ADC藥物與免疫治療聯合提供了理論支援。DESTNY-Gastric03研究Part2部分結果表明，T-DXd和氟尿嘧啶與帕博利珠單抗一線治療HER2陽性晚期胃癌則具有可管理的安全性和有前景的抗腫瘤活性[12]，為ADC藥物與免疫治療及化療的聯合應用提供了堅實的循證醫學基礎，也為未來胃癌精準治療的策略最佳化開闢了新的方向。期待該研究進一步公佈長期隨訪資料，及更大型III期試驗進一步證實HER2靶向ADC藥物聯合免疫方案在HER2陽性晚期胃癌一線治療中的療效及安全性。
Claudin18.2靶向治療曙光初現，推動胃癌精準治療領域進展
Claudin18.2是胃癌的極具潛力治療靶點，目前Claudin18.2的單克隆抗體、雙特異性抗體、ADC藥物、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法和奈米抗體等研發呈現百花齊放的趨勢，幾乎涵蓋所有主流研發方向，研發疾步向前。
全球範圍內已有多種ADC藥物獲批上市，而AZD0901作為“first in class”靶向Claudin 18.2的ADC，可特異性地與細胞表面的Claudin18.2結合，並透過直接細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）以及旁觀者殺傷效應來消滅腫瘤細胞。I期KYM901研究展現了AZD0901在Claudin18.2高表達晚期經治胃癌患者中的優異療效，奠定了其在晚期胃癌中應用的基礎[19]。同時，AZD0901也是全球首個進入臨床的靶向Claudin 18.2 ADC藥物，是腫瘤領域的一大突破。目前，AZD0901已獲得獲國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）突破性治療藥物認定、美國食品藥品監督管理局（FDA）孤兒藥認定及快速通道資格。期待其早日進入臨床，為更多晚期胃癌患者提供療效佳的藥物。
未來可期，靶向治療拉開個性化醫療新篇章
隨著新靶點的發現和臨床試驗的成功，胃癌治療已進入精準醫療新時代，為胃癌患者提供了更多治療機會。HER2已成為胃癌治療中的關鍵靶點，並且隨著Claudin 18.2新興靶點的發現與深入研究，使得胃癌患者治療方案更加個性化與多樣化。同時，精準檢測識別可從靶向治療中獲益的優勢人群，可發揮靶向治療最大價值。未來，期待ADC藥物及其聯合治療的探索，以及新型ADC藥物將不斷擴大獲益人群，為胃癌精準治療領域帶來新希望！
專家簡介
盧進 教授
四川省腫瘤醫院腹部腫瘤內科 主任醫師
四川省抗癌協會腫瘤內分泌專委會主任委員
四川省醫師協會腫瘤專委會常務委員
中國抗癌協會胰腺疾病專委會委員
中國醫師協會腫瘤科醫師專委會委員
CSCO膽道腫瘤專家委員會委員
中國老年醫學會腫瘤專委會委員
四川省中醫藥資訊協會常務理事
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