這是“醫學界”推出的關注醫學前沿的文章，本文講述了在四川省進行的一場創紀錄的豬心臟移植術，背後是幾十年來在異種器官移植領域默默奮鬥的一批批中國科學家。點選文末“醫學前沿”專欄合集，瞭解更多往期內容。
撰文丨凌駿
2023年12月15日下午5點，南京醫科大學姑蘇學院附屬蘇州醫院心胸外科主任李巔遠教授乘飛機抵達成都雙流機場，那天的氣溫接近零度，司機已早早在機場等候，車裡暖風開得很足，李巔遠拿出手機發出一條資訊，“豬怎麼樣？”
在李巔遠30餘年的從醫生涯中，由他主刀的心臟手術近5000臺，但這次他飛到四川要做的手術，和此前所做過的手術都不一樣。他要為一隻猴子做心臟移植手術，心臟的供體是一隻經過基因編輯的豬。
手術非常成功，迄今，這隻被移植了豬心的猴子已經存活了46天，超出了所有人的預期，創造了國內異種心臟移植的一個新紀錄，“我原來想的是第一次找經驗，能活過一天，熬過超急性排斥反應就不錯了，沒想到猴哥這麼爭氣。”李巔遠說。
經豬心臟異種移植的猴，攝於術後第32天
為了這臺手術，李巔遠足足做了半年多的準備。查文獻、定方案、籌經費，搭團隊，他常開玩笑地用“草臺班子”形容此次手術隊伍，有他自己高階醫療團隊的人，還有內江市第一、第二人民醫院和廣元市第一人民醫院，大家此前沒有一起合作的經驗。
潘登科準備的則要更久，前後算起來大約有20年，李巔遠的那條資訊就是發給他的。2005年在攻讀博士期間，潘登科和同事成功培育出了中國首隻體細胞克隆豬。此後他一直致力於基因改造豬的研發和培育，最艱難的時候，潘登科的父親賣掉了老家的房子，幫忙償還了拖欠養豬場的費用。2018年，潘登科買斷這些豬的成果，走出實驗室來到四川，在內江市創辦了生物科技公司中科奧格。
2023年4月7日，兩人正式相識。作為四川省“天府學者”特聘專家，前一天從內江市一位領導那裡，李巔遠得知潘登科帶領團隊正在當地研究用於異種器官移植的基因編輯豬。他當即退掉了返程機票，“我當時眼前一亮，想著一定要見見這個人。”
在這場不可思議的手術背後，是20年間，在中國異種器官移植領域小眾科研賽道中探索的一批批先行者。器官嚴重短缺是全球器官移植的最大阻礙，近年來美國已接連完成5例豬器官移植到人體的試驗，這是生物醫學革命性的未來，足以載入人類醫學史冊。
一場關於未來醫學的全球科技競賽序幕，正在緩緩拉開。
一個新紀錄
12月16日清晨，氣溫沒有回升的趨勢，李巔遠很擔心猴子的生命體徵。“低溫會造成血管收縮，失溫導致生命活力下降，因此增加移植和術後管理難度。”實驗房的空調開到了最大，暖風對著猴子呼呼吹。
隔壁房間，上午7點半李巔遠團隊準備就緒，開始豬心摘除手術。意外出現了，麻醉後開啟胸骨，豬心發生了嚴重室顫，“我當時想完了，不會手術還沒做，心臟先不能用了吧。”李巔遠馬上用阻斷鉗阻斷升主動脈，放空豬血，灌注停跳液，以最快的速度停跳了心臟，“豬心特別容易顫，這是物種的特性。”
成功取出了豬心，上午10點異種移植術正式開始。因為生物安全問題，手術無法在醫院進行，團隊在動物房裡搭建了簡易的手術室。
這臺心臟移植手術首先要面對解剖學的挑戰。“猴子的胸腔小，胸骨比人窄，心臟位置居中藏在深處。手術用猴也只有11公斤，心臟大小僅相當於足歲嬰兒。供體豬隻有7.5公斤，心臟更小。”李巔遠告訴“醫學界”，“這要求主刀醫生必須有小兒心臟手術經驗，我之前在阜外醫院小兒外科中心工作了十幾年，最小為3公斤的孩子做過心臟手術。如果單純是成人心臟外科醫生，可能還做不了這臺手術。”
李巔遠團隊在進行豬-猴異種心臟移植手術
過去8個月裡，李巔遠無數次在腦海中模擬了手術過程。他安排了8個研究生搜遍了全球相關領域的文獻，解剖學、免疫學、術後監護......李巔遠還提前在豬和豬之間做了預試驗，觀察手術的銜接過程可能會遇到哪些突發情況。
異種移植最大的變數是免疫排斥反應，也是團隊最沒把握的一環。經過生物學分析和配型，團隊從7只猴子中挑選了最合適的一隻，供體豬也透過基因編輯，敲除了3個會引起排斥反應的基因，但這仍不足以完全解決物種間的隔閡。“一旦發生超急性排斥反應，猴血灌進豬心，立刻就會出現嚴重組織水腫，救都來不及救。”
“新型免疫抑制劑CD154只有美國有，國內拿不到，得想辦法用其他藥物代替。光討論免疫策略我們就不知道開了多少次會，做了多少次微調，最終的方案是首創的，以後會在論文裡公佈。”李巔遠說。
這臺手術的術式也是李巔遠全球首創。一般情況下，心臟移植分為原位移植和異位移植，原位移植是直接替換成供體心臟，異位移植則不摘除原位心，將移植心放在腹腔或其他合適的位置，不具有工作功能，起觀察免疫排斥反應的作用。
而李巔遠選擇“各退一步”，他依次將豬心的左心房、上腔靜脈和主動脈與猴心對應部分進行吻合，相當於“一半豬心一半猴心”。李巔遠還創新性地將豬左心耳作為補片材料，重建猴的右心房系統。“這可以稱為‘全心輔助式異位移植’。豬心一方面幫助猴心工作，完成肺迴圈和體迴圈工作，還能用於觀察移植後的免疫反應。”
“中國最早做人心臟移植時，就是用並聯式的移植方式，後來隨著手術和免疫方案進步，逐步被全心原位移植取代。”李巔遠有時覺得，現階段美國團隊的策略有些“激進”，在接連實施的全球首兩例豬心人體移植中，均採用原位心臟移植，“我們也在思考，是不是‘慢一點’，先試試並聯式移植，理論上成功率更高。同時對於一些心衰患者，原心臟在移植心臟的輔助下或許能逐步康復，移植豬心只需承擔一部分功能，就足以支撐患者的生命。”
下午1點，兩顆心臟吻合完全，血流動力學建立，豬心率先恢復竇性心律。猴心最初是顫的，“它剛復甦，需要一點時間適應新的系統。”團隊啟動電除顫，幾分鐘後猴心開始隨豬心節律性跳動。下午兩點半，歷時5個小時，手術順利結束。
術後合影。（李巔遠，右四）
“術後僅僅三個半小時，猴的生命體徵就恢復平穩，呼吸強勁有力，把恢復室的主任都高興壞了。”李巔遠說，“當時我凍得不行，裹著大棉襖縮在旁邊的房間。他興致沖沖跑來拉著我去給猴子拔管。要知道做一臺人的心臟手術，術後氣管插管時間一般也要一天左右。”
這是李巔遠事先沒料到的，轉基因豬心在猴體內能如此高效且平穩地執行。他還記得2022年1月中旬，鋪天蓋地都是美國完成全球首例人體豬心移植的報道，“當時感覺是天方夜譚，我也查了一些資料，看到國內有幾家做基因編輯供體豬的團隊，但不清楚具體的技術成熟度。加上工作比較忙，就沒多想。”
當時他也不會想到，僅一年多後，在四川省內江市資中縣的一個山區裡，他能找到潘登科培育的豬，完成這臺里程碑式的手術。“這真是山窩裡飛出了金鳳凰。”李巔遠說。
從0到1
2003年，美國生物技術公司Revivicor培育出第一代抗免疫排斥GGTA1單基因敲除“GTKO豬”，開啟了異種器官移植新時代。到了2005年，美國科學家將GTKO豬心移植到非人靈長類動物腹腔中，最終存活179天。
那段時間，潘登科正在中國農業大學忙自己的博士畢業課題，方向是體細胞克隆豬。2005年的畢業答辯現場，潘登科的導師、中國科學院院士吳常信 問他，“你們的效率能達到多少？”潘登科回答，“國際的克隆效率是1%，100個胚胎才能出一個個體，我們做到了1.3%。”
那時的潘登科意氣風發。聯合創造出中國首隻體細胞克隆豬，他接受媒體的採訪，信心滿滿地預測，“由於豬的一些器官與人類器官在功能、大體結構上非常一致，比如心臟，克隆豬可用作人類異種器官移植使用。”
畢業後，潘登科來到中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所，2007年他拿到了基因敲除豬專案。2010年，在全球首例GTKO豬誕生7年後，潘登科團隊做出了中國第一例GTKO豬。
2005年，新華社報道中國首隻體細胞克隆豬誕生
接 踵而至的成績讓潘登科覺得，這條路會一帆風順地走下去。但這是一種錯覺。他以為小小的實驗室就是實現理想的唯一平臺，沒有料到此後十餘年，自己不得不走出舒適圈，去和各式各樣的人打交道，官員、投資人、科學家......要政策、要贊助、要合作。
“當時美國已經做了GGTA1基因敲除豬，如果還想發一篇高分論文，快速上升職業通道，可能得換一個基因研究。”潘登科說，“但我就想做異種器官移植，GGTA1是異種移植繞不過的基因，國內沒有，就必須重複這個步驟。”
異種移植的豬要經過精心培育，飼養過程中還要對豬進行基因改造，以解決排斥反應和生理不相容的難題，成本極高。2010年後，潘登科花費上百萬不停地做GGTA1基因敲除，曾拖欠了豬場近百萬元款項。為此，他的父親賣掉了老家的房子，為了節約人力成本，還親自跑到豬場幫潘登科養豬。
2013年，潘登科遇到了職業生涯中第一位貴人，第四軍醫大學西京醫院膽胰脾外科主任竇科峰，那時，潘登科還在困境中苦苦尋找出路，異種器官移植過於小眾，他手上有一批豬，卻沒有任何應用場景。
如今已是中國科學院院士的竇科峰教授是國內異種器官移植的先行者之一。那年年初，竇科峰團隊給潘登科發來一份郵件，想合作開展異種移植的動物試驗。這給潘登科打開了一扇窗，2013年5月7日，在竇科峰的主持下，西京醫院完成了亞洲首例轉基因豬—猴異種部分肝移植手術，術後猴子存活了14天，是當時國際同類試驗中存活最久的。
2013年，竇科峰（左一）帶領團隊完成首例豬—猴異種部分肝移植，圖源：西京醫院官方公眾號
回想起那段時光，潘登科時常感慨自己的幸運，每當陷入低谷，總會有貴人出現。但與西京醫院的合作沒有徹底打通潘登科的專案渠道，國內計劃嘗試異種器官移植的臨床團隊依舊屈指可數。這次合作後，潘登科意識到得走出實驗室，去參加學術會議，去做報告，讓更多人瞭解自己的豬和異種移植的前景。
潘登科的決定是正確的，走出去讓他引起了另一位貴人戴一凡教授的關注。
戴一凡是國際異種移植基因工程豬領域的領軍者，當年美國第一批GTKO克隆豬正是在他的主持下完成。2009年回國後，戴一凡擔任江蘇省異種器官移植重點實驗室主任，致力於搭建中國的異種移植科研平臺。在2015年的深圳市人才孔雀計劃評選期間，他將潘登科介紹給了全球異種移植頂級專家、匹茲堡大學移植科學中心David·Cooper教授。“正是這樣一個契機，我們和國際學界開始接軌，有了自己的一席之地。”
時至今日，潘登科仍和David·Cooper保持定期交流，“Cooper教授是這個領域的先驅，他的心願是有生之年能看到異種器官移植走上臨床，挽救生命，是令人敬重的學者。”潘登科說。
2023年，David Cooper教授（左二）來中國進行學術考察，潘登科（右一）、原四川省人民醫院院長鄧紹平教授（右二）
在技術方面，革命性基因編輯工具CRISPR/Cas9的問世也讓潘登科大為受益。“我們在2015年正式啟用，使豬基因編輯的效率得到了極大提升。”潘登科說，“從最早的單GGTA1基因敲除，後來一次效能敲掉3個免疫排斥相關基因。它就像一把精準的剪刀，高效打靶，同時也可以高效定點轉入外源基因。”
2017年左右，潘登科團隊已經做到了10基因編輯豬，這是目前國際上公認的、能進行最多基因改造的豬器官移植方案。正當一切看似在向著有利方向發展時，潘登科卻遭遇了前所未有的團隊人員流失，“科研人員工資低，專案遲遲無法實現商業化轉換。大家跟了我將近10年，沒日沒夜打拼，有些年齡大了，要結婚、要買房，但我真的給不了他們什麼。”
一籌莫展之際，潘登科收到了他職業生涯中第三位貴人、原四川省人民醫院院長鄧紹平教授的邀請。鄧紹平對他說，“你要不要來成都，我給你提供平臺，一起把異種器官移植做起來。”處理完一系列事宜，2018年春節一過，潘登科收拾好行囊，從北京帶著團隊和心愛的豬來到四川。
異種器官移植先行者
2009年，鄧紹平離開哈佛大學醫學院麻省總醫院，回國出任四川省人民醫院副院長。那一年，他給國家有關部門寫了一封信，希望能引進海外的基因編輯豬，推動異種器官移植在中國的程序。
歸國前，鄧紹平在歐美長期從事器官移植臨床及科研工作，在國際胰島移植領域做出了傑出貢獻，帶領賓夕法尼亞大學外科移植中心成為全球公認最優秀的三個胰島移植中心之一。此後，他又被特聘到哈佛大學醫學院，進一步負責在三所附屬醫院開展胰島移植的新專案。也正因如此，鄧紹平深知全球器官移植面臨的困境。
根據世界衛生組織統計，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。美國約有11萬人在等待器官移植，每天有17人在等待中死去。在我國，每年約有30萬末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比僅為1:30。
若異種器官移植的構想能成為現實，器官就有望和藥物一樣，成為一種商業化產品，讓無數在等待中的患者延續生命。儘管出於跨國生物安全考量，鄧紹平當年的提議沒能實現，但他驚喜地看到，國內也有一批人在默默從事這項事業。
中南大學湘雅三醫院首席專家、湖南省異種移植工程技術研究中心主任王維是其中一員。1995年，他以10萬元科研經費起家，毅然決定轉向異種胰島移植研究。為了尋找沒有豬內源性逆轉錄病毒（PREV-C)的豬種，他曾帶團隊到過十幾個省區偏遠鄉村，從青藏高原到海南島，3年行程數萬公里，篩查了十幾個豬種1萬多份樣本。
“有次到青海找豬，大家都跳到豬圈裡採標本，爛泥和豬糞糊得鞋褲臭烘烘的。坐計程車時，司機盯著我們看了半天，問我們是做什麼的，從哪裡來，怎麼這麼臭。”王維笑著回憶道。
2005年5月，在瑞士日內瓦召開的國際學術年會上，王維團隊異種豬胰島移植治療1型糖尿病的成果報告引起了轟動。2008年，世界衛生組織在長沙市召開“第一屆全球異種移植臨床研究規範研討會”，以王維團隊的成果為參考，制定了全球首個異種移植綱領性檔案《長沙宣言》。目前，王維團隊培育的轉基因豬已經繁衍到第四代。
王維（前排右一）在瑞典諾貝爾講壇異種移植高層論壇上的合影。（資料照片）
竇科峰院士團隊10多年來也一直在堅持開展異種移植研究。2020年，西京醫院完成了“多基因編輯豬-猴肝、心、腎移植”，其中肝移植創造了受體存活世界紀錄。2022年，團隊再次與潘登科合作，經過長達6個月的數十場研討部署會、醫院20個學科的協作，當年10月25日，西京醫院完成全球首例“六基因編輯豬猴多器官、多組織同期聯合移植手術”。
“我是國際異種移植協會的8個常委之一，回國後的一大重點工作是營造學術氛圍，組建國際會議，邀請全球異種移植的頂級專家來華交流，讓我們和國際學界接軌。”鄧紹平告訴“醫學界”，“對於優秀的年輕科學家，我就幫他們搭建平臺，對接資源，政策的、專案合作的，一起把這個領域發展起來。”
從科學家到創業者
2018年潘登科來到成都後，成立了生物公司中科奧格，完成了從單純的科學家到科研型創業者的身份轉變。那年正好碰到非洲豬瘟傳入我國並迅速蔓延，“醫院裡是不可能養豬的，豬瘟也讓大城市豬場的審批變得艱難。”潘登科意識到，要把科研進行下去，得找一處偏遠、人煙稀少的山區，建一個全新的醫用豬場。
這一想法得到了內江市委市政府和資中縣委縣政府的大力支援。內江僅僅是一個四線城市，2023年GDP位列四川省第十，但市委書記鄒自景明確提出了要“以科技養科技”的發展路徑。
“市上最初引進這個專案時，並沒有太清晰的概念，但知道器官移植是造福人類的，有巨大的科技創新和發展空間。”內江市科技局局長蘇曉蓓告訴“醫學界”，“雖然異種移植離真正上臨床可能還需要時間上的等待，但大家都願意做這個‘鋪路人’。”
2020年5月，在內江市資中縣的一個山溝裡，潘登科建立了中國首家異種大器官移植基因編輯豬培育基地。在尋找專案合作的同時，這幾年潘登科還不斷試圖從標準、技術細節等方面進一步完善基因工程豬的培育和改造。
內江市資中縣，中國首個異種大器官移植醫用豬培育基地
團隊挑選了中國特有的巴馬小型豬，相比海外用的“大白豬”，巴馬豬的器官大小與人近似，無需額外敲除生長激素受體基因，避免了豬心生長超過人的承受範圍。巴馬豬還耐近交，有利於基因編輯豬的近交繁育。
同時為了避免跨物種微生物傳播風險，這些豬一出生就要被送進超潔淨豬舍，斷奶接受人工飼養，透過靈敏的檢測和嚴格控制環境無菌，來確保豬源器官的生物安全。
基因編輯工具也進一步升 級成蛋白系統，減少了編輯脫靶和質粒整合的風險。在人源保護基因的定點整合上，團隊實現了hCD55的高表達。這是一種人補體調節蛋白基因，能抵抗補體介導的細胞毒性。潘登科將其在豬體內的表達量達到人本底表達的10倍，遠超國際同類基因的表達水平。
中科奧格醫用養豬場裡的基因編輯巴馬小型豬
透過與國內頂級器官移植中心的合作，在大器官領域，我國肝臟、腎臟異種移植已經追趕國際領先水平，唯獨心臟還有一定的差距。“李巔遠教授是心外科專家，願意和我們一起做吃螃蟹的人，第一次結果就超乎想象，大家也更有信心了。”潘登科說。
2023年，潘登科還再次與西京醫院合作，將基因編輯豬皮移植給一位燒傷面積達90%的特重度燒傷患者，50天后患者自體皮片擴充套件成片，覆蓋的豬皮脫落，創面全部癒合。
截至目前，潘登科的豬已陸續完成了50餘次異種移植試驗，包括20餘例肝移植和10餘例腎臟、胰島移植。在前不久舉辦的異種移植學術研討會上，來自深圳的投資人見到潘登科和內江市科技局負責人時不禁感慨，“你們真是‘慧眼識豬’。”
“異種器官移植之所以能不斷取得突破，離不開現代科學多學科的發展。從最早的轉基因技術、克隆，再到劃時代的基因編輯工具，以及接連湧現的新型免疫抑制劑、抗體藥，不可能的事情正在變成可能。”潘登科說。
未來
2024年1月17日，術後第32天，“基因編輯豬-猴異種心臟移植決策諮詢及學術研討會”在內江市召開。科學家、管理者以及產業合作方從全國各地趕來，首先發言的是內江市委常委領導，然後是鄧紹平和李巔遠，潘登科第四個上臺，開口就說：“我可能沒有幾位專家這麼會說話，但我會做事。”
臺下聽眾都笑了，然後響起掌聲。
經過這麼多年的歷練，潘登科還是不太擅長說話。“你讓我做克隆豬，做基因編輯，我閉著眼都能做出來，但和人打交道太難了。”潘登科說。但讓他感激的是，多年來，雖然遇到的人在性格、處事方式上各有不同，但大家都很真誠，也志同道合。
同樣不善言辭的還有四川省人民醫院實驗動物研究所養殖研究室負責人周亮，他養了20年的猴，一度把寢室搬到猴舍旁邊，幾個星期才回一次家，別人見他都說，“周主任跟猴子比和兒子還親。”
臨床醫生團隊也體現出了極強的責任心和專業素養。“除了手術本身的難度，圍手術期的全程管理，猴子的護理、監測和資料分析都要萬分謹慎，容不得一點差錯。”李巔遠說。
術後寒流持續，內江市第一、第二人民醫院團隊24小時輪守在猴子身邊，輸液、導尿，內江市第一人民醫院超聲科醫生周容高燒到40℃，還在堅持給猴子做超聲，監測心功能、腹腔臟器和各大動靜脈。第8天，猴子出現切口感染，血象飆升，當晚火車已停運，廣元市第一人民醫院心胸血管外科主治醫師王賢芝連夜開車趕到成都，參與會診，協同把情況反饋給李巔遠。
猴子情況剛穩定，大家還沒來得及休息，王賢芝又獨自帶著創面組織返回廣元，第一時間進行病理分析。“這次移植有成功的經驗，也有失敗的教訓，都是極為珍貴的資料。”李巔遠說。
目前，對於允許大器官異種移植開展人體試驗的先決條件，我國尚未出臺明確標準。四川省實驗動物學會醫用豬專業委員會副主任委員莫玲總是不厭其煩地在各類會議上重複相同的話，每次依舊鬥志昂揚，“科研不是‘自娛自樂’，我們的研究者不能只是發論文，要對標國際做出頂層設計，總結資料，推進自主的行業共識和體系標準建設。”
而放眼世界，下一個醫學革命週期的大門正在開啟。
2022年1月7日和2023年9月20日，基於同情使用條款，美國馬里蘭大學率先對兩名終末期心衰患者完成豬心臟移植，術後生存時間分別為2個月和6周。此前，美國紐約大學還接連完成了3例腦死亡患者豬腎移植，一例在最長61天的觀察期內，肌酐水平處於最佳範圍，豬腎具備一定的清除和藥物代謝能力。
2022年1月，美國馬里蘭大學醫學中心宣佈，成功實施全球首例人移植轉基因豬心手術
鄧紹平對“醫學界”表示，“目前對豬進行的基因改造，是按人的生物學特徵設計的，包括加入人源化基因等，和猴子並不匹配。換句話說，豬到猴的移植效果，可能沒有到人的效果好。因此一些問題的答案，還得在人體試驗中尋找。”
“這幾年中國異種器官移植髮展非常迅速，某些環節已接近國際領先水平。但要看到，整體上我們依舊處在重複海外臨床前試驗的階段，哪怕是國內最頂尖的團隊，相比美國團隊在這一領域幾十年的學科、技術和產業積澱，也只能算是‘新生力量’。在政策、資金支援的規模，規範的制定等方面也還有不小差距。”
“這種探索是必然會經歷的，我們有自己的優勢，從這幾年的速度看，如果能引起學界進一步的關注和重視，完全有可能實現超越式快速發展。”鄧紹平說。
李巔遠也對未來充滿信心。他覆盤了本次試驗的全部資料，計劃在春節後繼續推進動物試驗，“2024年打算再做5例，前兩例是重複第一次試驗，後三例計劃嘗試突破原位心臟移植。包括試驗場地、裝置等方面也會做一些改進，有信心做得更好。”
“我們都是站在前人的肩膀上，希望有一天也能成為那個肩膀。”李巔遠說。
“醫學前沿”專欄
探索前沿醫學，展示創新技術。
“醫學界”特推出“醫學前沿”專欄，旨在以“專業化、系統化、高價值、突破性”為核心，挖掘醫學研究中的先鋒探索和硬核成就，解碼新發現、新技術、新進展、新應用。
若您所在單位/機構/科室在臨床診療、學術科研上有新的發現、新的進展和新的應用，歡迎聯絡我們，共同傳播醫學前沿資訊。
郵箱：
來源：醫學界
責編：田棟樑
編輯：趙 靜
*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
