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全球範圍內，肺癌依然是相關死亡的主要原因，其中近一半的患者在早期（區域性或區域性晚期）被診斷。隨著早期診斷比例的增加和肺癌篩查的推廣，改進治癒率的干預措施顯得尤為重要。早期肺癌的管理通常需要多學科合作，主要依賴區域性治療（如手術或放療），並可能結合輔助放療或系統治療。儘管手術和放療技術不斷進步，複發率仍高。因此，近年來，奧希替尼、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗等新藥被批准用於輔助治療，以期改善治癒率。
迴圈DNA（ctDNA）作為一種非侵入性生物標誌物，有望用於檢測微小殘留病（MRD）。術後ctDNA的狀態可以幫助調整治療策略，並可能在影像學檢查之前揭示疾病進展。然而，ctDNA的檢測在早期非小細胞肺癌（NSCLC）中仍面臨挑戰。該項研究中使用了個性化的mPCR NGS檢測，評估了術前ctDNA狀態和治療後MRD，並探討了ctDNA狀態與無復發生存期（RFS）的關係[1]。本文特別編撰整理研究相關綜述核心內容，以饗讀者。
研究設計與納入人群情況
該項回顧性佇列研究，納入了2013年5月至2019年6月期間，在新加坡國立癌症中心（NCCS）診斷為可切除I–III期NSCLC的患者。研究者對患者切除組織和匹配的種系DNA進行了全外顯子組測序（WES），用於設計針對每位患者的個性化mPCR基於NGS的檢測，以追蹤血漿樣本中的多達16種單核苷酸變異（SNVs）。
患者基線及研究結果
本研究共納入了65名患者，8名患者（12%）被排除。因此，最終分析的血漿樣本來自57名患者，年齡中位數為60歲（範圍43–83歲），其中60%為男性，54%為從未吸菸者，84%為腺癌。
➤在這些患者中，有2名（4%）為ALK重排，27名為EGFR突變NSCLC。
➤分期分佈中，68%為I期，16%分別為II期和III期。共有15名患者（26%）接受了病理II期或III期疾病的輔助鉑類雙藥化療。5名患者（9%）接受了輔助放療，所有這些患者均為病理III期，並且也接受了化療，化療方式為序貫（n=4）或聯合（n=1）。
➤在中位隨訪40.8個月（範圍4.9–82.3個月）後，15名患者（26%）出現了復發，9名患者（16%）已死亡。在15名復發患者中，8名（53%）透過活檢確認了復發，而其餘患者僅透過影像學檢查確診復發。
基線或術前ctDNA檢測，與較短的無復發生存期相關
➤在57名患者中，有40名（70%）在手術當天收集了術前或基線血漿樣本（中位數為手術當天；平均為手術前0.5個月；範圍為0至3.4個月）。
➤術前ctDNA陽性（檢測到至少兩個16個SNVs中的變異）與較短的無復發生存期（HR為3.54；95% CI，1.00–12.62；p=0.009）相關，平均每名患者檢測到7個變異。
➤在27名EGFR突變NSCLC患者中，14名（52%）的EGFR突變被納入定製試劑盒中，因為選擇僅限於SNVs。
➤在整體佇列中，ERBB2和KRAS突變分別在1名患者（2%）中被納入。基線ctDNA檢測與吸菸史、鱗狀組織學及較高的分期相關。
術後長期ctDNA檢測早於影像學復發
➤術後研究者共收集了108個血漿樣本。所有患者在手術後至少有一個血漿時間點的樣本，其中第一個時間點的中位收集時間為9.9個月（範圍為2.7至56.3個月；四分位距為4.0至19.8個月）。
➤對於接受了輔助治療的患者，第一個血漿時間點在輔助治療後收集。第二次監測時間點在34名患者中收集（中位數為17.2個月；範圍為6.6至58.9個月；IQR為10.0至29.7個月），第三次時間點在13名患者中收集（中位數為25.5個月；範圍為11.6至55.7個月；IQR為16.5至32.6個月），第四次時間點在4名患者中收集（中位數為26.2個月；範圍為19.1至37.0個月；IQR為22.1至31.3個月）。
➤在七名檢測到ctDNA的患者中，100%（陽性預測值為100%）在中位15.5個月（範圍為4.9至43.0個月）後發生了影像學復發。
➤ctDNA陽性在影像學發現前有中位2.8個月的提前時間（範圍為0至12.9個月）。
➤縱向上，任何術後時間點的ctDNA檢測均與較短的無復發生存期相關（HR為16.10；95% CI，1.63–158.9；p<0.0001）。
➤未檢測到ctDNA的患者預後較好，其陰性預測值為84%（50名患者中42名）。
總 結
本研究表明，術前ctDNA檢測與早期NSCLC的高復發風險顯著相關。 術後跟蹤中的ctDNA檢測能在影像學發現之前識別復發患者，這展示了ctDNA作為非侵入性工具的潛力，可在術前和術後血漿樣本中用於風險分層和指導疾病監測及輔助治療決策。 儘管當前關於早期肺癌ctDNA檢測的研究非常有限，該項研究佇列不僅規模較大，而且具有獨特的亞洲樣本，這為理解ctDNA在不同人群中的作用提供了新的視角。 與以往研究一致，研究者發現ctDNA檢測與生存結局相關，但由於研究佇列、患者人群、治療方法及血漿取樣時間的差異，跨研究比較存在一定難度。 個性化檢測方法的使用，特別是基於腫瘤特異性變異的檢測，克服了早期肺癌中標準檢測方法的靈敏度限制。 然而，該研究也強調了在早期肺癌中進行敏感ctDNA檢測的挑戰。
該項研究的佇列中大部分患者為從未吸菸者（54%）和已知EGFR突變患者（47%），這些因素可能影響ctDNA的檢測率。與IMpower010佇列的結果相反，研究顯示術前ctDNA檢測與復發的強烈相關性，這可能與種族基因組差異有關。此外，該研究結果與使用RaDaR檢測的類似規模佇列的發現不同，該佇列發現術後1-3天的ctDNA檢測與疾病復發無關。這突顯了了解肺癌的臨床和基因組異質性的重要性，以及在應用不同檢測方法時需謹慎。基於驅動基因突變的臨床分層可能尤為關鍵。最終，研究顯示ctDNA檢測可能成為提高早期NSCLC患者生存結局的重要生物標誌物，但仍需進一步的前瞻性研究來全面評估其在疾病監測和管理中的臨床實用性。
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參考文獻：
[1]Tan AC, Lai GGY, Saw SPL, et al. Detection of circulating tumor DNA with ultradeep sequencing of plasma cell-free DNA for monitoring minimal residual disease and early detection of recurrence in early-stage lung cancer. Cancer. 2024;130(10):1758-1765. doi:10.1002/cncr.35263
審批編號 CN-145805，過期日期 2024-12-21
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