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曲拉西利聯合免疫和化療治療廣泛期小細胞患者，展現骨髓保護之光。
在當前治療新進展不斷湧現的背景下，化療仍然是腫瘤患者最基礎的治療手段。然而大部分腫瘤患者在接受化療後，會出現不同程度化療導致的骨髓抑制（CIM）。傳統的CIM干預措施效果並不理想，臨床亟待一種高效的全系骨髓保護藥物來幫助化療患者。全系骨髓保護作用的高效、選擇性、可逆的細胞週期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑曲拉西利應運而生。
本期“例例聲輝”欄目，我們邀請河南省腫瘤醫院馬淑香教授分享一例曲拉西利聯合免疫和化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的病例，並邀請河南省腫瘤醫院王啟鳴教授教授結合曲拉西利的骨髓保護作用對該病例進行解讀，分享曲拉西利的最新研究進展。
病例分享
一、基本情況
患者：劉某。
性別/年齡：男/78歲。
就診時間：2023年3月初次就診。
主訴：右肺小細胞癌術後1年8月，間斷胸悶4個月。
現病史：2021年7月，患者體檢發現右上肺佔位，行“右肺上葉切除術”，術後恢復尚可。術後病理：小細胞肺癌（SCLC）。2021年10月開始口服依託泊苷（50mg QD），共5療程，後未再治療。2022年12月開始出現胸悶，伴咳嗽、咳痰，後胸悶逐漸加重，伴乏力。2023年2月28日，複查胸部CT：右肺門團塊包繞右肺動脈、右主支氣管及中間支氣管，右側胸腔大量積液，雙肺多髮結節、條片灶，LAD、LCX支架植入術後狀態。給予胸腔穿刺置管引流對症處理，患者胸悶、乏力症狀改善不明顯。
既往史：2021年8月發現冠心病，行冠狀動脈造影術+冠狀動脈支架置入術，規律口服瑞舒伐他汀、阿司匹林腸溶片、沙庫巴曲纈沙坦治療至今。
個人史：吸菸40年餘，20-40支/天，2005年戒菸；飲酒50年，半斤/天，2021年戒酒。
婚育史、家族史：無特殊。
二、入院後檢查
查體：ECOG 1分。神志清，精神可，言語正常，自動體位，查體合作。淺表淋巴結未觸及腫大。右側胸腔引流管固定良好，引流通暢，可見少量淡黃色引流液。右下肺呼吸音消失，餘雙肺呼吸音清，未聞及乾溼性囉音、心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。雙下肢無水腫。
胸腹盆腔CT平掃+增強（2023年3月8日）：術區-右肺門不規則腫塊伴遠端阻塞性肺不張，考慮復發。右殘肺實性結節影，轉移待排。縱隔內、右肺門、右內乳區、右心膈角區、腹腔及腹膜後多發腫大淋巴結，考慮轉移。右側胸膜增厚並多髮結節及腫塊影，考慮轉移。
圖1. 2023年3月8日胸腹盆腔CT
腦MRI平掃+增強（2023年3月8日）：未見腦轉移。
骨ECT（2023年3月9日）：未見骨轉移。
胸水細胞學塗片及沉渣：未發現惡性腫瘤細胞。
胸腔鏡檢查（2023年3月13日）：右側胸腔大量棕黃色胸水，右側壁層、髒層胸膜結節樣增生。
活檢病理（2023年3月17日）：（右側胸膜）小細胞癌浸潤。
臨床診斷：原發性左肺小細胞癌術後復發伴雙肺門、縱隔、內乳區、腹腔、腹膜後淋巴結、右肺內、胸膜轉移，右側胸腔積液，廣泛期（cT4N3M1c IVb期）。冠心病、冠脈支架置入術後。
三、治療經過
2023年3月15日-3月17日，患者接受依託泊苷+卡鉑+度伐利尤單抗治療1週期。期間出現肺部感染和Ⅲ級骨髓抑制，給予對症處理，患者的住院時長為26天。2023年4月7日，療效評估為病情穩定（SD）。
圖2. 2023年3月8日、2023年4月7日胸腹盆腔CT
2023年4月10日-4月12日，行依託泊苷+卡鉑+度伐利尤單抗治療1週期，同時給予曲拉西利（600mg QD）保護骨髓，治療後未再出現骨髓抑制、感染等不適，患者的住院時長為6天。2023年5月4日，療效評估為部分緩解（PR）。
圖3. 2023年4月7日、2023年5月4日胸腹盆腔CT
圖4. 血小板資料
圖5. 白細胞資料
圖6. 中性粒細胞資料
病例總結
該例高齡男性患者吸菸40年餘、飲酒50年，因體檢發現右上肺佔位，經右肺上葉切除術、術後化療、CT、MRI、病理活檢等診療手段後，初診為原發性左肺小細胞癌術後復發，臨床分期為廣泛期（cT4N3M1c IVb期）。患者一線接受依託泊苷+卡鉑+度伐利尤單抗治療1週期，出現Ⅲ級骨髓抑制合併肺部感染。患者在第2週期治療時，加用曲拉西利（600mg QD）保護骨髓，治療後未再出現骨髓抑制、感染等不適，縮短患者住院時長、提高耐受性、增加患者治療的依從性，療效評價為PR。該患者在曲拉西利的保駕護航下安全地完成了免疫聯合化療的治療，確保了免疫聯合化療的療效。
專家點評
本例患者為Ⅳ期SCLC，在化療時代，ES-SCLC患者的總生存期（OS）有限，且三十年間未有突破，患者存在著巨大的未滿足需求，免疫治療的出現為患者帶來的希望的同時，骨髓抑制成為了影響療效的絆腳石。目前的破解手段，主要仍集中在亡羊補牢，而如何能防患於未然是保證足量足療程順利進行的“當務之急”。
作為全球首個獲批的骨髓保護藥，曲拉西利是一種高效、選擇性、可逆的CDK4/6抑制劑，在化療前給藥可透過將骨髓幹/祖細胞暫時停滯在G1期，從而避免化療藥物的損傷，保護骨髓造血功能。相比傳統治療方法，曲拉西利從源頭出發，可全系保護骨髓造血功能。同時，曲拉西利能夠增強抗腫瘤免疫反應，進一步提升腫瘤治療效果[3]。G1T28-02[4]和G1T28-05[5]評估了曲拉西利在接受化療或者化療聯合免疫的SCLC患者中骨髓抑制的保護作用，證實一線化療或化療聯合免疫前給予曲拉西利相比安慰劑可顯著改善患者化療體驗，降低疲勞、中性粒細胞減少、貧血和血小板減少的發生。G1T28-03[6]是曲拉西利聯合拓撲替康治療SCLC的Ⅱ期臨床研究，結果表明對於既往接受過化療、骨髓已被損傷、目前正在接受顯著細胞毒性化療方案的患者，使用曲拉西利可降低CIM的發生率，在骨髓保護方面顯示出明顯的臨床獲益。
近年來真實世界研究在臨床腫瘤學領域備受矚目，2024年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會公佈了一項由河南省腫瘤醫院參與的多中心真實世界研究資料[7]，該資料充分體現了曲拉西利改善SCLC患者CIM的臨床療效。研究共納入在我國35箇中心接受曲拉西利聯合化療治療的153例ES-SCLC患者，患者在每次化療前4小時內，以240 mg/m2劑量完成曲拉西利靜脈輸注。結果顯示，在使用曲拉西利後的首個治療週期，嚴重中性粒細胞減少（SN）發生率為 0.8%（1/132）；在使用曲拉西利後的所有治療週期，SN發生率為3.0%（4/132）。
圖7. SN發生率資料
在抗腫瘤療效方面，經中位時間12.3個月的隨訪，患者中位緩解持續時間（DoR）為 9.1個月。客觀緩解率（ORR）為37.5%，疾病控制率（DCR）為90.0%。中位無進展生存期（PFS）為8.1個月，中位OS。可見，預防性使用曲拉西利在實現骨髓保護作用的同時，不會影響抗腫瘤療效。
圖8. 緩解資料
圖9. 生存期資料
總的來說，曲拉西利的骨髓保護療效已在臨床研究和真實世界中得到雙重力證，由此可見足劑量、足療程應用曲拉西利至關重要，是確保患者按時、足量完成抗腫瘤治療，保證臨床療效並有效減少CIM的重要舉措。
病例點評專家簡介
王啟鳴 教授
主任醫師/二級教授，醫學博士，博士生導師，博士後合作導師
河南省腫瘤醫院呼吸內科主任，河南省醫學科學院腫瘤研究所所長
美國安德森癌症中心博士後，美國埃默裡大學客座教授
美國AACR會員、國際肺癌研究會(IASLC) 會員
國家衛生健康突出貢獻中青年專家，國務院特殊津貼專家
國家重點研發計劃（科技部、衛健委）評審專家
全國第四屆“白求恩式好醫生”，“白求恩式好醫生”獎章獲得者
中原名醫，河南省政府特殊津貼專家、河南省優秀省管專家
河南省肺癌診療中心主任、河南省腫瘤診療質量控制中心肺癌專家委員會主委
河南省醫學會腫瘤醫學分會候任主任委員
Cancer、 Annals of Oncology等36個SCI期刊審稿人
《中華醫學雜誌》、《中華腫瘤雜誌》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》編委
病例作者簡介
馬淑香 博士副主任醫師
河南省抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會委員
河南省抗癌協會腫瘤分子醫學專業青年委員會委員
河南省生命關懷協會肺癌專業青年委員會副主任委員
河南省醫學會腫瘤分會科普組委員
河南省中青年衛生健康科技創新優秀青年人才
《JCO中文版肺癌專刊》青年編委
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參考文獻：
[1]Horn Leora, Mansfield Aaron S, Szczesna Aleksandra, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.[J] .N Engl J Med, 2018, 379: 2220-2229.
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[3]錢敏佳,金戈,傅玲玲等.曲拉西利用於骨髓保護的作用機制及臨床研究進展[J].中國新藥雜誌,2023,32(23):2339-2346.
[4]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Ann Oncol. 2019;30(10):1613-1621.
[5]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial[J]. Ann Oncol. 2019 Oct 1;30(10):1613-1621.
[6]Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study. Adv Ther. 2021;38(1):350-365.
[7]柳影, 劉傑, 李潞, 等. 在接受化療的中國廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者中預防性使用曲拉西利的療效和安全性：一項多中心、單臂、非干預性真實世界研究. 2024 CSCO年會.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
