規律內鏡隨訪很關鍵
質子泵抑制劑（PPI）和鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）被廣泛用於消化性潰瘍和胃食管反流病（GERD）等多種疾病的預防和治療。而長期給藥引起的多發性胃腸息肉是值得關注的不良反應，這可能與抑酸治療導致的幽門螺桿菌（Hp）陰性狀態或高胃泌素血癥有密切關係。
病例解讀：抑酸治療後突現息肉隆起
患者76歲男性，有長期大量吸菸史（每日20支，持續50年）和飲酒史（每週5L啤酒，持續25年）。3年前，患者因胃食管反流病（GERD）導致食管潰瘍出血入院治療。當時，胃黏膜未見萎縮性改變，Hp IgG 1.8U/mL（正常範圍：<10U/mL）。患者接受PPI治療：先服用埃索美拉唑20mg/d，持續1個月，後改為蘭索拉唑15mg/d，持續1.5個月。
4個月後，患者因食管潰瘍復發和十二指腸多發性小潰瘍導致的嘔血急診入院。接受伏諾拉生20mg/d，持續8個月，後改為10mg/d，持續3個月。之後繼續接受雷貝拉唑10mg/d，持續22個月。在嚴格戒菸戒酒情況下出血控制穩定。
服用抑酸劑3年後，內鏡檢查發現十二指腸球部前壁有一直徑約10mm的廣基息肉樣隆起。該病變呈粗大的分葉狀或多結節狀外觀，其表面與周圍十二指腸黏膜相比，呈現不規則、肥厚的絨毛狀或腦回狀特徵，顏色略淡（圖1）。未觀察到間質微血管的不規則形態。該病變整體外觀類似於胃型腺瘤。此前20個月進行的內鏡檢查中未見上述病變。息肉樣病變附近還觀察到幾處小的胃上皮化生灶。
圖1. 內鏡顯示十二指腸球部前壁有一直徑約10mm的息肉樣病變（a：白光影象，b：使用窄帶成像技術的特寫影象）[1]
未對息肉樣病變進行活檢，因為活檢過程可能導致瘢痕形成，從而使內鏡黏膜切除術變得困難。胃黏膜未顯示Hp感染相關的萎縮性病變，在上部胃體發現幾處小的胃底腺息肉。由於GERD相關食管潰瘍已癒合，將抑酸方案從雷貝拉唑改為法莫替丁40mg/d。
在1.5個月後進行的內鏡檢查中，十二指腸息肉樣病變幾乎完全消退（圖2）。雖然在使用（PPI）和鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）治療期間未測量血清胃泌素水平，但當時空腹胃泌素水平為150pg/mL，3個月後為95pg/mL（正常範圍<200pg/mL）。
圖2. 停止PPI治療後（a）1.5個月和（b）3個月的同一區域內鏡下表現顯示息肉樣病變幾乎完全消退（a：白光影象，b：窄帶成像）[1]
為何長期服用抑酸藥物會形成息肉？
抑酸劑被廣泛用於各種酸相關疾病：消化性潰瘍和胃食管反流病。鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）提供了一種更強有力的抑制胃酸分泌的手段。同時，長期抑酸治療的一些不良反應也逐漸顯現，包括胃底腺息肉、增生性息肉以及胃底黏膜細胞增生，形成突起，稱為“壁細胞突出”。
抑酸藥物導致胃底腺息肉和增生性息肉的形成的機制尚不明確，可能原因有：
（1）抑制胃酸分泌，使得胃底腺體扭曲擴張，進而可形成黏膜內囊腫，囊腫擴大可發展成為胃底腺息肉；
（2）血清胃泌素水平升高：當胃酸分泌被長期抑制時，胃內pH上升。為維持胃內的酸度平衡，機體會透過增加胃泌素的分泌來刺激胃酸分泌，進而引發高胃泌素血癥。胃泌素促進胃黏膜細胞過度增生，可直接誘導胃息肉的形成；
（3）胃泌素引起胃酸分泌增強，進而可能損傷胃黏膜，這種長期損傷和修復的過程也可能促進息肉的形成；
（4）胃底腺息肉通常不伴Hp感染，是Hp陰性相關病變[2]，胃底腺息肉的原因還可能與使用PPI根除Hp所致的非Hp感染狀態有關。
研究發現：胃泌素是調控密碼
在一例由PPI誘導的多發性胃增生性息肉病例中[3]，患者在停用PPI後息肉明顯縮小。息肉的縮小與PPI服用期間血清胃泌素水平升高、停用後恢復正常水平有關。由於息肉的腺窩上皮上表達了胃泌素受體，因此增生性息肉的發生和消退可能受血清胃泌素水平變化透過胃泌素-胃泌素受體訊號通路的調控。
關於不同類別抑酸藥物的影響，有隨機對照試驗研究[4]表明，使用PPIs後血清胃泌素可增高3~5倍，而使用H2受體阻滯劑後胃泌素增高不明顯，一般低於2倍。
在十二指腸黏膜中，會出現各種表現為胃型病變的病灶，如異位胃黏膜、胃小凹化生以及增生性息肉，尤其是在胃酸分泌增多的患者中更為常見。這些病灶起源於黏膜隱窩增殖區的幹細胞，或起源於Brunner腺內新形成的增殖區，被認為是對胃酸過多流入十二指腸的一種保護性反應。在區域性炎症介質的影響下，十二指腸黏膜中的杯狀細胞可直接轉化為胃小凹細胞。
十二指腸球部息肉是十二指腸球部炎症的一種特殊型別，常伴有胃上皮化生等組織學異常[5]。本例患者長期接受抑酸治療後十二指腸球部出現息肉樣病變，而停藥後病變自行消退。此息肉樣病變呈現粗大的分葉狀或多結節狀外觀，表面肥厚呈絨毛狀或腦回狀，與胃型腺瘤相似。儘管未明確組織學性質，但根據內鏡特徵及停藥後病變快速消退，此病變最可能為增生性息肉。
建議：長期服用PPIs的患者要加強內鏡檢查
胃息肉的發生與長期使用PPIs有關，在GERD患者中內鏡發現胃息肉的平均時間約在開始服藥後的32.5個月[6]，此類息肉停用PPIs後均可退化、消失。臨床醫師在指導患者使用PPIs時應考慮其劑量及使用時限：建議PPIs治療每年不超過3個療程，2周為1個療程[7]。對於長期服用PPIs的患者定期內鏡檢查非常必要，以便及時發現並處理任何可能的惡變情況。
參考文獻：
[1].Shintaku M, Shintaku M, Tominaga K, Sumitomo Y, Sando T. Occurrence of a Duodenal Polypoid Lesion During Long-Term Acid Suppression Therapy and Its Regression After Drug Discontinuation. Case Rep Gastroenterol. 2021;15(3):779-784.
[2].Cao H, Qu R, Zhang Z, et al. Sporadic fundic gland polyps are not associated with proton pump inhibitors therapy but negatively correlate with Helicobacter pylori infection in China. Chin Med J (Engl). 2014;127(7):1239-1243.
[3].Miyamoto S, Kato M, Matsuda K, et al. Gastric Hyperplastic Polyps Associated with Proton Pump Inhibitor Use in a Case without a History of Helicobacter pylori Infection. Intern Med. 2017;56(14):1825-1829.
[4].Chen CC, Lee JY, Fang YJ, et al. Randomised clinical trial: high-dose vs. standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurrent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(8):894-903.
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[6]. Jacobson BC, Ferris TG, Shea TL, Mahlis EM, Lee TH, Wang TC. Who is using chronic acid suppression therapy and why?. Am J Gastroenterol. 2003;98(1):51-58.[7]. 中華醫學會老年醫學分會《中華老年醫學雜誌》編輯委員. 老年人質子泵抑制劑合理應用專家共識[J]. 中華老年醫學雜誌,2015,34(10):1045-1052.
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