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原發中樞神經系統生殖細胞 （CNS GCTs）約佔所有顱內腫瘤的２％～３％。好發於年輕人群，70％發生在10~24歲[1]。在西方國家，CNS GCTs佔所有兒童顱內腫瘤的0.4％～3.4％，而在日本及亞洲地區CNS GCTs佔所有兒童顱內腫瘤的11％，明顯高於西方國家。原發CNS GCTs是放化療敏感的腫瘤，生存率較高，但部分患者可能在5年內復發[1]。復發的CNS GCTs對順鉑為基礎的化療和放療依舊敏感。本次分享了1例原發中樞復發生殖細胞瘤經過手術+放療+化療的綜合治療手段，最終實現完全緩解（CR）的案例。
病例介紹
患者男，9歲，2023年5月19日因頭痛、嘔吐3天為主訴入院。
顱腦MRI+C檢查提示：1.松果體區巨大佔位；2.梗阻性腦積水（圖1）。
圖1 頭部MR檢查
體格檢查顯示，昏睡，偶可配合問答，無法配合查體，雙側瞳孔D=3.0mm，光反應靈敏，生命體徵平穩，雙側鼻唇溝對稱，四肢肌張力正常，左側病理徵(-)，右側病理徵(-)，頸軟。
於2023年5月23日行小腦上入路松果體區腫瘤切除術，術後病理提示松果體區生殖細胞瘤（精原細胞瘤）。術後患者恢復良好，未行化療和放療。
圖2 術後病理
免疫組化結果：EMA（-），PR（-），Vimentin（+），P53（+），S-100（-），Syn（-），NSE（部分+），CD99（-），GFAP（-），Ki-67（+，60%），CD30（-），SALL-4（+）,Glypican3（-），PLAP（+），CD117（+），Inhibin-α（-）。
復發診治經過
2023年10月7日患者無誘因出現噁心、嘔吐、精神差，肢體乏力，無視物模糊、視物缺損等症狀入院，並於10月12日和16日進行MR和CT檢查（圖3-4），結果提示：腫瘤復發並梗阻性腦積水。
圖3 復發後MR檢查
體格檢查顯示，嗜睡-昏迷，雙側瞳孔D=5.0mm，光反應（-）。
依據《兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）》和《兒童原發中樞神經系統生殖細胞腫瘤多學科診療專家共識》，患者於10月16日行全麻下行腦室腹腔分流術+輸液港植入術治療。
術後第一天（10月17日），患者體格檢查顯示，昏迷—嗜睡，雙側瞳孔D=3.0mm，光反應（+），CT檢查結果提示腦積水緩解（圖5）。術後血清和腦脊液腫瘤標誌物檢測（圖6）、腦脊液細胞學檢查和全脊髓MRI檢查均為陰性。臨床診斷為松果體區復發生殖細胞瘤，梗阻性腦積水。
圖6 術後術後血清和腦脊液腫瘤標誌物檢測
術後第二天（10月18日）給予患者搶救性化療（EP方案：順鉑24mg d1-3+替尼泊苷60mg d4-6），化療期間患者無過敏及其他不良反應，且神志由昏睡轉為清醒，可配合問答、遵囑完成動作。2023年11月9日化療1個療程後，MR檢查提示腫瘤明顯縮小（圖7），且患者神志清醒，血清、腦脊液腫瘤標誌物及腦脊液細胞學檢查均為陰性。綜合各項結果顯示，腫瘤部分緩解（PR）。化療4個療程後（2023年10月-12月），MR檢查提示原發腫瘤明顯縮小，無脊髓播散證據（圖8），患者腫瘤接近完全緩解（CR）。
圖8 化療4個療程後，MR檢查
2024年1-2行全中樞放療，期間共放療30次，2024年3月放療結束後複查MR影像提示病灶較前明顯縮小，雙側腦室積液較前減輕。（圖9）。
圖9放療結束後複查MR影像
病例總結
CNS GCTs最常見的好發部位為松果體區，其次為鞍區。其臨床表現缺乏特異性，多與腫瘤的發生部位、大小及性別相關，主要表現為兩大症狀，內分泌障礙表現為尿崩症、性早熟、生長遲緩、性發育遲滯等；神經精神症狀表現為顱高壓(頭痛、頭暈)、視力視野障礙、偏癱等。CNS GCTs和身體其他部位的生殖細胞腫瘤一樣，對化療很敏感，目前多與放療聯合應用來減少放療的劑量和照射範圍，以減少放療對兒童的遠期影響[3]。化療方案是以鉑類為基礎的聯合方案，常用的化療藥物包括環磷醯胺、異環磷醯胺、依託泊苷、替尼泊苷（VM-26）、順鉑、卡鉑以及博來黴素，對CNS GCTs均有高度活性。
替尼泊苷可與DNA拓撲異構酶-Ⅱ作用，從而引起DNA交鏈和雙鏈斷裂，即透過抑制DNA合成和有絲分裂，殺滅腫瘤細胞。此外，其脂溶性高，血腦屏障透過率好，因此對中樞神經系統腫瘤具有更優的治療效果。本例患者自2023年5月前接受了松果體腫瘤切除術，未行化療和放療，然而其疾病5個月後復發，這也再次印證了放化療在CNS GCTs診療中的重要性。2023年10月17日，患者接受順鉑+替尼泊苷（VM-26）方案的化療後腫瘤PR。繼續給予患者順鉑和替尼泊苷聯合化療治療4療程後CR。化療結束後繼續給予輔助放療後持續CR。從該病例診療經過可以看出，順鉑+替尼泊苷（VM-26）的EP化療方案有效改善了患者疾病復發情況，實現了病灶的完全緩解。其中替尼泊苷顯示出了良好的安全性和有效性，為患者帶來了生存獲益。
專家點評
本例CNS GCTs患者的診療過程充分展示了放療聯合化療的綜合治療策略在提高患者生存和生活質量方面的重要性。患者經歷松果體腫瘤切除術後復發，透過順鉑與替尼泊苷的聯合化療方案成功實現腫瘤完全緩解，不僅驗證了這一治療方案的有效性，也凸顯了替尼泊苷在中樞神經系統腫瘤治療中的獨特價值。
在多項臨床試驗中，替尼泊苷聯合其他化療藥物如順鉑、卡鉑等，展現出了良好的協同作用，進一步增強了抗腫瘤效果[4-5]。值得注意的是，隨著精準醫療和個體化治療理念的深入，替尼泊苷在CNS腫瘤治療中的應用也在不斷探索中，例如，透過基因檢測等手段，識別出對替尼泊苷敏感的特定腫瘤型別或患者群體，從而實現更加精準的治療。此外，針對替尼泊苷的耐藥機制研究也在逐步深入，為克服耐藥、提高治療效果提供了新的思路。
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病例提供專家簡介
崔潤 神經外科
廣東省第二人民醫院
醫學博士、主治醫師
神經腫瘤亞專科秘書
廣東省基層醫藥學會腦膠質瘤多學科診療專委會/秘書長
廣東省臨床醫學學會腫瘤學專委會/青年委員
中國抗癌協會中西醫整合腦膠質瘤專委會/委員
廣東省衛生資訊網路協會神經外科資訊化應用分會/委員
點評專家簡介
楊群英 教授
中山大學腫瘤防治中心
神經外科/神經腫瘤科
中山大學腫瘤防治中心 主任醫師、主診教授、醫學博士、碩士生導師
新疆醫科大學附屬腫瘤醫院神經外科 名譽科主任
M.D. Anderson癌症中心、香港中文大學訪問學者
第九屆“羊城好醫師”
學術任職：
中國抗癌協會神經腫瘤專業委員會常委
中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會委員
中國醫學同行評議神經腫瘤學委員會委員
中國神經科學學會神經腫瘤分會委員
廣東省基層醫藥學會腦膠質瘤多學科診療專委會主任委員
廣東省抗癌協會神經腫瘤專委會常委/兒童腦瘤學組副組長
廣東省精準醫學應用學會兒童腫瘤分會常委
廣東省醫療行業協會神經外科管理分會常委
《醫學參考報》神經腫瘤專刊常務編委
專業特長：腦膠質瘤、腦生殖細胞腫瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、腦轉移瘤、松果體母細胞瘤、原發腦淋巴瘤、中樞罕見惡性腫瘤等的化療和靶向免疫藥物治療。
學術成果：主持/參與30餘項神經腫瘤臨床試驗，主持國家自然科學基金等科研專案5項。主編《神經系統腫瘤化療手冊》，副主編《腦膠質瘤科普教育手冊》。第一/通訊發表SCI及核心期刊論文30餘篇，執筆/參編神經腫瘤共識/指南7項。
參考文獻：
[1]中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會. 兒童原發中樞神經系統生殖細胞腫瘤多學科診療專家共識[J]. 中國小兒血液與腫瘤雜誌,2018,23(6):281-286.
[2]宋媛媛. 兒童顱內生殖細胞腫瘤診治進展[J]. 國際兒科學雜誌,2019,46(8):589-593.
[3]中華人民共和國國家衛生健康委員會. 兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範(2021年版)[J]. 全科醫學臨床與教育,2021,19(12):1060-1063.
[4]Chatelut E, de Forni M, Canal P, et al. Teniposide and cisplatin given by intraperitoneal administration: preclinical and phase I/pharmacokinetic studies. Ann Oncol. 1991 Mar;2(3):217-21.
[5]Brandes AA, Basso U, Vastola F,et al. Carboplatin and teniposide as third-line chemotherapy in patients with recurrent oligodendroglioma or oligoastrocytoma: a phase II study. Ann Oncol. 2003 Dec;14(12):1727-31.
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