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ALK-TKI新輔助治療臨床例項
非小細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌的75%-80%，而III期患者約佔所有NSCLC患者的30%-40%，其中大約80%的III期患者因區域性進展或存在手術禁忌證而無法進行手術[1]，即使進行手術也存在較高的復發、轉移風險。近年來，隨著新輔助治療研究的不斷深入，為原本不可切除的III期NSCLC患者提供了腫瘤根治性切除的可能性，同時也為可切除的III期NSCLC患者帶來了更多減少疾病復發、延長生存期和提高治癒率的治療選擇[2]。鑑於靶向療法在驅動基因陽性晚期NSCLC患者中展現出的良好療效，具有成熟的研究成果，其在新輔助治療中的應用也備受臨床關注。
洛拉替尼，作為第三代ALK-TKI，具有獨特的大環化合物結構，能夠有效穿透血腦屏障，展現出強大的抗腫瘤活性，今年所釋出的CROWN研究5年生存資料進一步證實了洛拉替尼在ALK陽性NSCLC患者中的“王牌”地位。目前，洛拉替尼已在中國獲批用於區域性晚期或轉移性NSCLC的治療。儘管關於洛拉替尼作為新輔助治療療效的研究報道有限，但在個案報道中已展現出值得期待的結果。本期“臨床實戰薈”將分享一例IIIB期ALK陽性NSCLC患者的治療經歷。該患者透過為期3個月的洛拉替尼新輔助治療，僅在治療1個月後便實現了部分緩解（PR），肺部病灶顯著縮小，肺部結節與肺門縱隔多發腫大淋巴結均有所減小。3個月後，患者成功縮瘤接受了R0切除手術。該病例由遼寧省腫瘤醫院王冠醫師提供，同時邀請遼寧省腫瘤醫院劉宏旭教授進行點評。
病例簡介
一、基本情況
基本資訊：女，52歲
初診時間：2023年12月
現病史：患者因主訴“咳嗽、咳痰1周”前來就診。
相關檢查：
胸部CT：右肺上葉腫物29mm，肺門縱隔多發淋巴結腫大。
圖1. 2023年12月，基線胸部CT
PET-CT：右肺上葉腫物，29mm，SUVmax：9.6，縱隔2R及4R淋巴結代謝增高，SUVmax：7.6，右肺門淋巴結腫大，SUVmax：8.4，右肺上葉小結節，考慮右肺上葉惡性腫瘤伴肺門縱隔淋巴結轉移及肺內多發轉移可能性大。
圖2. 2023年12月，基線PET-CT
：未見新生物，於右肺上葉後段行經支氣管鏡肺活檢術（TBLB）。
穿刺病理：（右肺上葉）結合免疫組化，符合腺癌。免疫組化：GATA-3（-），Pax-8（-），SOX10（-），TRPS1（部分+），TTF-1（+），CK7（+），NapsinA（+），P63（-），P40（-），CK5/6（少數+），Syn（-），CD56（-），Ki67（約15%+），P53（野生型+），CK（+）。
圖3. 2023年12月，右肺上葉活檢鏡下所見
基因檢測：EML4-ALK融合陽性。
臨床診斷：右肺上葉腺癌（cT3N2bM0，IIIB期，ALK陽性）
二、新輔助治療
治療方案：2023年12月起，患者開始洛拉替尼新輔助靶向治療。
療效評估：
新輔助靶向治療1個月後（2024年1月），患者複查胸部CT（圖4）提示“右肺上葉腫物約17x15mm，較前縮小，肺內小結節較前縮小，肺門縱隔腫大淋巴結略縮小”，療效評價：PR。
圖4. 2024年1月，新輔助靶向治療1個月後的胸部CT
新輔助靶向治療3個月後（2024年3月），患者複查胸部CT（圖5）提示“右肺下葉腫物約17x15mm，病變及淋巴結未見明顯變化”，療效評價：與前次（2024年1月）相比，疾病穩定（SD）。2024年3月8日，患者行微小殘留病灶（MRD）檢測（圖7），結果呈陰性。
圖5. 2024年3月，新輔助靶向治療3個月後的胸部CT
圖6. 基線和新輔助靶向治療1個月後、3個月後的右肺上葉病灶大小變化
圖7. 輔助靶向治療3個月後的MRD檢測結果總覽
三、手術治療
院內多學科診療（MDT）意見：患者的MRD結果呈陰性，即使肺內轉移診斷成立，亦較為侷限，可行R0切除。
手術指徵：1. 靶向治療後PR，無肺外轉移 2. 主病灶及肺內可疑結節較為侷限，可R0切除 3. 評估患者心肺功能良好。
術前分期：ycT3N2bM0，IIIB
手術日期：2024年3月22日
手術方式：胸腔鏡下右肺上葉袖式切除，肺動脈側壁成形，右肺中葉楔形切除，肺門縱隔淋巴結清除，肋間神經阻滯術
術後第1日胸片：
圖8. 術後第1日胸片
術後病理（圖9）：1. 右肺上葉腫物：治療後反應性改變，未見確切惡性成分 2. 右肺中葉腫物：治療後反應性改變 3. 淋巴結1/18，其中第4組淋巴結腫瘤細胞數<200，符合孤立性腫瘤細胞。
圖9. 術後病理診斷報告
術後分期：ypT0N2aM0，IIB（R0切除）
四、病例總結
患者，女，52歲，因咳嗽、咳痰1周就診，診斷為ALK陽性右肺上葉腺癌（cT3N2bM0，IIIB期）。2023年12月起開始洛拉替尼新輔助治療，治療1個月後，肺部病灶大小由29×29mm縮小至17×15mm，肺內小結節及肺門縱隔多發淋巴結腫大也較前縮小，療效評估達PR，治療3個月後，病灶大小較前無明顯變化，療效評估SD，行MRD檢測結果呈陰性。經院內MDT評估，患者心肺功能良好，無肺外轉移，肺內可疑轉移亦較為侷限，可行R0切除。2024年3月22日，患者接受手術治療，術後分期ypT0N2aM0，IIB（R0切除）。
專家點評
從2024版中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南的更新趨勢中，我們可以明顯觀察到，靶向治療不僅在晚期NSCLC領域持續迅猛發展，同時也開始逐步滲透並改變早中期NSCLC的圍術期治療模式，為患者帶來了更為精準且高效的新輔助/輔助治療方案[3]。特別是對於III期NSCLC患者，相較於輔助治療，新輔助治療通常展現出更好的耐受性，能夠更早地針對微轉移病灶進行干預，有助於減小手術切除的範圍（保肺手術），並顯著提高完全切除率（R0）。此外，新輔助治療的週期相對較短，且在疾病初期，患者的依從性相較於輔助治療也表現出更高的水平[2]。
目前，已有ALK陽性III期NSCLC患者接受ALK-TKI新輔助治療的研究報道或正在進行中。其中一項研究[4]報道了新輔助治療使用克唑替尼的可行性和耐受性，結果顯示在11名患者中，有10人獲得了PR，1人SD。在這10名患者中，所有人都接受了R0切除術，且有2名患者獲得了病理完全緩解（pCR）。另一項回顧性研究[5]則指出，29例ALK陽性IIIA-IIIB期的NSCLC患者在接受阿來替尼或克唑替尼治療後（中位治療時間為95天）進行手術治療，所有患者均成功進行了R0切除術。此外，一項Ⅱ期單臂臨床試驗SAKULA研究[6]也顯示，塞瑞替尼作為區域性晚期ALK融合NSCLC患者的新輔助治療，7例ALK陽性患者中有5例實現了R0切除，主要病理反應率（MPR）高達57%。
一例[8]54歲ALK陽性IIIB患者，在接受1週期的化療後序貫使用洛拉替尼進行新輔助靶向治療2個月，原發病灶和縱隔淋巴結均得到明顯縮小，隨後患者接受手術並達到了pCR。另一例[9]60歲的ALK陽性IIIA期患者在接受洛拉替尼新輔助治療後，僅1個週期（28天）就實現了原發病灶縮小31%，最大縱隔淋巴結縮小35%的顯著療效。經過3個週期的治療後停藥並進行手術，術後同樣達到了pCR。
這些研究均證實了，在不影響根治性手術的前提下，使用ALK-TKI進行新輔助治療是完全可行的，也提示新輔助治療並不會給手術帶來額外的風險。雖然目前僅有個案報道，但鑑於洛拉替尼在CROWN研究中的卓越表現、史無前例的PFS獲益以及強勁的腦轉移預防能力，無疑是眾多ALK-TKI中“優選”藥物。因此，本案IIIB期的ALK陽性NSCLC患者，基於“好藥先用”的原則，最終選擇了洛拉替尼新輔助治療。該患者在治療1個月後快速達到PR，3個月後也成功實施了R0切除。患者在術前進行了MRD檢測，結果呈陰性，為我們術前的療效評價提供了依據。
專家簡介
劉宏旭 教授
醫學博士、主任醫師
教授、博士研究生導師
遼寧省腫瘤醫院黨委書記
省醫學會胸外科學分會主任委員
省抗癌協會肺癌專業委員會主任委員
國際肺癌研究協會分期與預後顧問委員
王冠 主治醫師
遼寧省腫瘤醫院
醫學碩士
中國抗癌協會會員
遼寧省抗癌協會會員
“胸外聯盟”全國病例巔峰賽 總決賽三等獎
發表SCI論文2篇
參與醫工交叉基金及省級課題多項
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參考文獻：
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* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
