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PD-L1 高表達會影響 ALK-TKI 治療的療效嗎？
伴隨著精準醫學的持續發展，驅動基因陽性（NSCLC）的治療已全面進入靶向治療時代。得益於一/二/三代 ALK-TKI 的相繼問世及相關研究的廣泛開展，晚期 ALK 陽性 NSCLC 一線治療的療效資料不斷被重新整理[1]。憑藉在 CROWN 研究中的卓越表現，三代 ALK-TKI 洛拉替尼將晚期 ALK 陽性 NSCLC一線治療的五年無進展生存（PFS）率提升至 60%[2]，ALK 陽性晚期 NSCLC 已初顯“慢病化”可能。為了進一步最佳化 ALK-TKI 的臨床療效，近年來，臨床上進行了諸多探索（如耐藥機制、療效預測生物標誌物等），並已取得初步進展[1]。
值得關注的是，2024 年美國臨床學會（ASCO）大會上公佈了一項探索了 PD-L1 高表達對於 ALK-TKI 臨床療效影響的臨床研究，為 ALK-TKI 的治療效果提供了又一預測因素[3]。醫學界特此回顧當前ALK 陽性NSCLC治療領域的關鍵研究進展，並對 ASCO 大會上的這項研究結果進行解讀，進而為 ALK 陽性 NSCLC 的臨床治療療效最佳化帶來參考。
三代 ALK-TKI 洛拉替尼一線治療 ALK 陽性 NSCLC 的五年 PFS率高達60%
伴隨著靶向藥物的飛速發展，ALK陽性晚期 NSCLC 的治療迎來突破性進展，患者的生存時間和生存質量均得到大幅提升。目前，ALK-TKI 已呈現三代同堂的景象，相關臨床研究廣泛開展。縱覽各 ALK-TKI 的關鍵臨床研究，其中，CROWN 研究是一項國際、多中心、開放標籤、III 期臨床研究，評估了洛拉替尼 vs 克唑替尼治療既往未經治療的晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者的療效與安全性（n = 296）。入組的 296 例患者按照1：1比例隨機分組接受洛拉替尼（100mg，每日一次；n = 149） vs 克唑替尼（250mg，每日兩次；n = 147）治療。主要終點為獨立評審委員會評估的 PFS；次要終點包括研究者評估的PFS、獨立評審委員會評估的客觀緩解率（ORR）和顱內ORR（IC-ORR）、總生存期（OS）、安全性等 [2] 。
CROWN 研究分別於 2020 年 NEJM、2022 年 AACR 大會、2022 年 ESMO 大會、2024 年 JCO 多次公佈研究資料。其中，2024年 JCO 公佈的 CROWN研究最新隨訪5 年資料顯示，洛拉替尼組 vs 克唑替尼組的中位隨訪時間分別為60.2 個月 vs 55.1 個月，中位 PFS 分別為 NR vs 9.1 個月（HR = 0.19），5 年 PFS 率分別為60% vs 8%；5 年無顱內進展率分別為 92% vs 21% [2] 。
儘管 CROWN 研究重新整理了 ALK-TKI 在 ALK 陽性 NSCLC 一線治療中的療效資料，為ALK 陽性 NSCLC 患者帶來了治療新選與優選。但臨床上，不同患者對 ALK-TKI 的治療效果不盡相同，如何早期發現影響 ALK-TKI 療效的預測因素，篩選出臨床獲益的患者尤為重要 [1] 。
除靶向治療外，近年來免疫治療也是晚期 NSCLC 治療的研究熱點，相關研究已表明，PD-L1 表達情況被認為是 PD-1 抑制劑在 NSCLC 中療效的預測性生物標誌物；同時，對於EGFR 突變 NSCLC，既往研究表明，較高的 PD-L1 表達與對 EGFR-TKI 的不良反應（AE）相關。但當前尚不清楚 ALK 陽性 NSCLC 中 PD-L1 表達情況對 ALK-TKI 療效的影響 [1] 。2024 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上公佈的題為“High PD-L1 expression among patients with ALK rearranged non-small cell lung cancer and response to first line ALK tyrosine kinase inhibitors”的臨床研究或許能夠解答上述疑問 [3] 。
PD-L1高表達對ALK-TKI一線治療 ALK陽性 NSCLC應答情況的影響[3]
研究背景：
生物標誌物對於 NSCLC 患者接受 TKI 和免疫檢查點抑制劑（ICl）的治療選擇和預後至關重要。同時，PD-L1 表達對於 NSCLC 具有預後和預測價值，譬如PD-L1 高表達對於 ICI 應答有預後及預測價值；且在 EGFR 突變及 ALK 陽性 NSCLC 中，PD-L1 高表達均與 TKI 治療的應答率低相關。此外，其他不良預後的預測因素包括高腫瘤負荷、腦轉移、ALK 變異體 3a/3b 和 TP53 突變。但 PD-L1 表達與 ALK-TKI 治療反應/耐藥性相關的潛在機制尚未得到充分描述。
研究方法：
該研究對 2015 – 2022 年在 Colorado 大學接受 ALK-TKI 一線治療的轉移性 ALK 陽性NSCLC 患者進行回顧性分析。根據治療前活檢標本和PD-L1表達水平，將患者分為PD-L1高表達（≥50%）或低表達（<1%或1-49%）。收集患者臨床病理特徵、治療結局和基因組資料。採用Kaplan-Meier法評估患者生存結局。
圖1.研究設計
研究結果：
研究共納入 130例 ALK 陽性轉移性NSCLC患者，其中 57 例患者為 PD-L1 高表達，73 例患者為 PD-L1 低表達。PD-L1 高表達組 vs PD-L1 低表達組患者在性別、年齡、吸菸史、組織學亞型、是否存在腦轉移和 TP53 突變狀態等方面沒有顯著性差異。
表1.患者基線特徵
與 PD-L1 高表達組患者相比，PD-L1 低表達組患者接受 ALK-TKI 一線治療的中位 PFS顯著長更長（21 個月 vs 11 個月，HR = 2.29；95% CI：1.51 – 3.49；P<0.001）；至下次治療時間（TTNT）更長（28 vs 16個月，HR = 1.98；95% CI：1.30 – 3.01，P = 0.001）。但 PD-L1 低表達組和 PD-L1 高表達組之間的中位 OS 沒有顯著性差異（107 vs 91個月，HR = 1.16；95% CI：0.62 – 2.17；P = 0.6）。
圖2.PFS、TTNT、OS結果（從上至下）
本研究分別透過半數抑制濃度和腫瘤生長曲線評估EML4-ALK重排NSCLC細胞系在細胞和小鼠體內對 ALK-TKI 的敏感性。結果表明，中性粒細胞數目陽性，淋巴細胞未見陽性與治療前樣本中 PD-L1 表達相關。
圖3.與PD-L1 表達相關的因素
而體外和體內 PD-L1 的異位上調不影響對 ALK – TKI 的應答。
圖4.PD-L1 表達對於ALK-TKI應答的影響
研究結論：
PD-L1高表達與較差的臨床結果相關，即使在控制不良預後、特異性 ALK-TKI 和既往治療的預測因素時也是如此。與 PD-L1 低表達的患者相比，PD-L1 高表達的患者可能表現出不同的腫瘤微環境，中性粒細胞浸潤增加。體外和體內 PD-L1 上調未顯示對 ALK-TKI 應答的敏感性降低或腫瘤體積縮小。
PD-L1 高表達與不良預後相關的潛在機制似乎不只是腫瘤固有的 PD-L1 訊號傳導，PD-L1 的表達反映了多種其他訊號通路；與此同時，腫瘤微環境對腫瘤外源性和內源性 PD-L1 訊號傳導具有重要意義。
綜上所述，該研究初步回答了 PD-L1 高表達對於 ALK-TKI 療效的影響情況，但未來仍需進一步探索，未來可開展不同腫瘤微環境人源化小鼠模型的體內研究；在治療後和進展時評估腫瘤相關的中性粒細胞和淋巴細胞；以及評估與 PD-L1 表達相關的其他共突變和驅動基因差異。
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參考文獻：
[1]Li M, et al. Lung Cancer. 2022 Mar:165:54-62.
[2]Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3]Yunan Nie,et al. 2024 ASCO. Abstract#8626
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