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化療、免疫聯合治療、靶向治療誰才是目前BTC一線治療的最優解？
膽道惡性（BTC）是一類起源於膽道上皮細胞、惡性程度極高的腫瘤性疾病，根據解剖結構分為肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌和壺腹癌。BTC起病隱匿，早期症狀不明顯，多數患者確診時已為晚期，失去手術機會，預後極差。基於ABC-02研究結果[1]，吉西他濱聯合順鉑成為晚期BTC一線標準治療方案。雖然化療聯合方案為BTC患者帶來了一定的生存獲益，但遠遠不能滿足BTC患者的生存需求。隨著免疫治療的發展，尤其是免疫檢查點抑制劑在BTC領域應用，晚期BTC患者可用的治療方案越來越多，此外關於靶向藥物的研究也在開展中。本文[2]旨在比較不同一線治療方案對晚期BTC患者的療效，並總結出更有希望的治療方案。
研究方法
■文獻檢索策略
在PubMed、Web of Science和Cochrane Library進行文獻檢索，使用以下關鍵詞檢索從建立資料庫到2022年5月發表的關於晚期BTC患者一線治療的研究：“晚期膽道癌、不可切除/轉移性膽道癌、膽管癌、一線、全身治療”。
■ 納入排除標準
入選標準：比較不同全身治療方案對晚期BTC療效的隨機對照研究
排除標準：（1）單臂研究（2）區域性治療的研究（3）重複發表的研究或在同一中心發表且患者有重疊的研究。
■ 資料提取
兩名稽核人獨立評估並提取每項研究的資料，納入研究的基本資訊包括作者/發表年份、國家、佇列、患者數、性別分佈、年齡、ECOG評分、原發腫瘤情況。主要研究終點是總生存期（OS），次要研究終點是無進展生存期（PFS）。
研究結果
本研究共篩選1361篇文章，其中17篇最終納入Meta分析，共納入3632例晚期BTC患者。研究比較包括：（1）吉西他濱+順鉑 vs 替吉奧+順鉑（2）吉西他濱 vs 替吉奧 vs 吉西他濱+替吉奧（3）吉西他濱+替吉奧 vs 替吉奧（4）凡德他尼 vs 吉西他濱+凡德他尼 vs 吉西他濱（5）最佳支援治療 vs 5-FU/LV vs 吉西他濱+奧沙利鉑（6）吉西他濱+奧沙利鉑 vs 吉西他濱+奧沙利鉑+厄洛替尼（7）吉西他濱+奧沙利鉑+西妥昔單抗 vs 吉西他濱+奧沙利鉑（8）吉西他濱+順鉑+cediranib vs 吉西他濱+順鉑（9）奧沙利鉑+伊立替康+5-FU/LV vs 吉西他濱+順鉑（10）吉西他濱+順鉑+雷莫西尤單抗 vs 吉西他濱+順鉑+merestinib vs 吉西他濱+順鉑（11）吉西他濱+順鉑vs吉西他濱+替吉奧（12）吉西他濱+奧沙利鉑 vs 奧沙利鉑+卡培他濱（13）吉西他濱+奧沙利鉑 vs 吉西他濱+奧沙利鉑+厄洛替尼（14）吉西他濱+替吉奧 vs 吉西他濱（15）吉西他濱 vs 吉西他濱+順鉑（16）吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗 vs 吉西他濱+順鉑（17）吉西他濱+奧沙利鉑 vs 吉西他濱+順鉑（18）吉西他濱+奧沙利鉑+帕尼單抗 vs 吉西他濱+奧沙利鉑
圖1 入選文獻篩選流程圖
■OS網狀Meta分析結果
結果顯示吉西他濱+順鉑+cediranib（HR, 0.11; 95% CI, 0.00-2.88），吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗（HR, 0.27; 95% CI, 0.06-1.29），吉西他濱+順鉑+merestinib（HR, 0.37; 95% CI, 0.03-4.36）治療方案所帶來的OS獲益優於標準治療方案（吉西他濱+順鉑），但是吉西他濱+順鉑+cediranib和吉西他濱+順鉑+merestinib研究是Ⅱ期臨床研究、入組人數有限且主要研究重點不是OS，這可能導致結果發生偏倚。因此，可以得出吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗是一種有效的治療方案，可以為BTC患者帶來顯著的OS獲益且有相應的證據加以支援。此外，不同化療藥物聯合使用對OS的影響結果無統計學意義，因此吉西他濱+奧沙利鉑和吉西他濱+替吉奧可能是吉西他濱+順鉑的替代治療方案。
圖2 OS網狀Meta分析排行榜
■PFS網狀Meta分析結果
結果顯示吉西他濱+順鉑+merestinib（HR, 0.67;95% CI, 0.54-0.83）和吉西他濱+順鉑+度伐 利尤單抗（HR, 0.22;95% CI, 0.08-0.62）所帶來的PFS仍然優於標準治療(吉西他濱+順鉑)，但是吉西他濱+順鉑+merestinib研究是Ⅱ期臨床研究、入組人數有限且未改善患者PFS獲益。因此可以得出結論對於晚期BTC患者而言，吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗是一種有效的治療方案且有相應的證據支 持。在比較PFS時，不同化療藥物聯用的療效未顯示出明顯的差異。
圖3 PFS網狀Meta分析排行榜
研究討論
BTC是一種預後較差的腫瘤，超過70%的BTC患者確診時已發生轉移，預後極差，5年生存率低於5% [3] 。免疫治療、靶向治療和化療的相關研究正在如火如荼的開展，試圖延長BTC患者的生存時間，並且部分研究已顯示出良好的效果。
ABC-02研究為晚期BTC患者帶來了化療方案，此後關於化療方案的研究不斷開展。具有代表性的化療方案是吉西他濱+奧沙利鉑，其療效與吉西他濱+順鉑相當。在本研究中只考慮OS 和PFS的情況下，兩種方案在治療BTC患者中顯示出相似的療效。第二種聯合方案是吉西他濱+替吉奧，在本研究也證實了其療效不劣於吉西他濱+順鉑。雖然吉西他濱+順鉑是BTC患者一線標準治療方案，但是其會引起患者噁心、嘔吐和厭食，需要補充水分，因此對於不需要補水的晚期BTC患者，吉西他濱+替吉奧應被視為一種替代治療方案[4]。此外，奧沙利鉑聯合卡培他濱的治療方案的療效也表現出不劣於吉西他濱+奧沙利鉑方案[5]，可能成為BTC一線治療的替代方案。綜上所述，本研究表明吉西他濱+奧沙利鉑和吉西他濱+替吉奧治療方案可能是晚期BT C患者對吉西他濱+順鉑方案不耐受的替代選擇。
在靶向治療方面，許多靶向治療集中於FGFR、IDH1、EGFR、HER2等靶點。部分研究 顯示出令人欣喜的療效，但受益人群相對有限。在免疫治療方面，免疫治療、免疫聯合化療、免疫聯合靶向治療的研究正在開展，部分研究已取得良好的成果。如TOPAZ-1研究結果顯示[6]，與吉西他濱+順鉑方案相比，吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗方案的OS和PFS均得到改善。本研究中，與其他治療方案相比，在OS和PFS方面，吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗方案被列為最有效的治療方案。
然而，該項網路薈萃分析存在一些侷限性。首先，不同研究中納入的膽管癌或者膽囊癌的患者比例不均。例如，在一些試驗中納入的患者中有的iCC佔比較高，有的GBC佔比較低。其次，各項研究的設計存在差異，包括分配隱藏方法和參與者及研究人員的盲法設 置不同，這影響了研究結果。此外，部分治療方案為單中心試驗，納入的患者數量有限，這可能限制了治療方案的應用範圍。
綜上所述，在 各項試驗中，針對晚期BTC患者的一線治療，各項試驗的結果顯示出療效上的差異。目前，吉西他濱+順鉑仍是標準治療方案，對OS和PFS具有中等療效；對於無法耐受吉西他濱+順鉑的患者，吉西他濱+奧沙利鉑（GemOxa）和吉 西他濱+S-1（GemS1）可作為替代選擇。
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參考文獻：
[1]Valle J, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81.
[2]Feng L, Wang Y, Xu H, et al. Comparison of Different First‐Line Systemic Therapies in Advanced Biliary Tract Cancer Based on Updated Random Controlled Trials: A Systematic Review and Network Meta‐Analysis[J]. BioMed Research International, 2022, 2022(1): 1720696.
[3]CSCO 膽道腫瘤專家委員會 . CSCO 膽道系統腫瘤診斷治療專家共識（2019 年版）[J] 臨床腫瘤學雜誌，2019, 24(9): 828-838
[4]Morizane C,et al. Combination gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin for advanced/recurrent biliary tract cancer: the FUGA-BT (JCOG1113) randomized phase III clinical trial. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1950-1958.
[5]Kim ST,et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter, open-label, randomized, phase III, noninferiority trial. Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):788-795.
[6]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.
審批編號：CN-146520 到期日期：2025-03-31
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