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免疫聯合方案，可為晚期HCC患者改善生存獲益。
肝癌仍然是全球面臨的健康挑戰，預計到2025年，全球肝癌的年發病人數將超過100萬例[1]。原發性肝癌是我國常見的惡性之一，其中肝細胞癌（HCC）佔原發性肝癌的75%-85%[2]。根據國家癌症中心最新資料，HCC的發病率位列我國常見惡性腫瘤的第四位、死亡率位居第二位[3]。近年來，隨著HCC領域的不斷創新和進步，HCC的系統治療取得了長足發展，為患者帶來了更多生存希望和用藥選擇機會。如何評價目前晚期HCC一線標準治療的療效呢？現將《晚期HCC的一線全身治療：系統綜述和患者層級網路薈萃分析》[4]（以下簡稱“《薈萃分析》”）進行解讀，以饗讀者。
分子靶向治療，
為晚期HCC患者帶來生存獲益
2007年美國食品藥品管理局（FDA）批准索拉非尼用於治療不能切除的HCC，2009年中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准索拉非尼用於不能手術的晚期HCC患者治療。索拉非尼憑藉SHARP研究及ORIENTAL研究，首次在晚期HCC的治療中取得陽性結果，開啟了晚期HCC靶向治療的先河。
SHARP研究[5]是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，結果顯示索拉非尼組的中位總生存期（mOS）較安慰劑組延長2.8個月（10.7個月 vs 7.9個月，HR=0.69，95%CI：0.55-0.87，p<0.001），兩組在症狀進展中位時間上無顯著差異（4.1個月 vs 4.9個月，p=0.77），在影像學進展時間上，索拉非尼組的中位進展時間為5.5個月，安慰劑組為2.8個月（p<0.001）。安全性方面，索拉非尼組中3級以上的不良反應主要有腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應、低磷血癥。索拉非尼的療效和安全性在ORIENTAL研究[6]中再次得到驗證。
索拉非尼歷來是晚期HCC的標準治療方案，10年間沒有比索拉非尼更有效的靶向藥物出現。直至2017年侖伐替尼透過非劣效性的Ⅲ期REFLECT研究[7]取得陽性結果，被作為繼索拉非尼後晚期HCC一線系統治療的另一個標準靶向藥物。近年來，隨著多種靶向藥物的出現，晚期HCC治療領域也不斷迎來新突破，分子靶向治療改變了晚期HCC治療策略以及預後。HCC的靶向治療也從索拉非尼的一枝獨秀髮展到如今的百花齊放，為患者帶來更多治療選擇。
免疫聯合方案，
改善晚期HCC患者臨床獲益
《薈萃分析》透過PubMed、EMBASE、Scopus和Cochrane Controlled Register of Trials進行系統性文獻檢索，查詢晚期HCC一線全身治療的Ⅲ期隨機對照試驗，然後透過圖形化方式重建OS和無進展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲線，以檢索個體患者層級的資料。所有研究VEGF抑制劑、TKIs或免疫抗腫瘤治療在晚期HCC系統治療的Ⅲ期隨機對照試驗均被納入《薈萃分析》。
結果顯示，在4321篇文章中，有12項試驗和9589例患者被納入《薈萃分析》，除舒尼替尼外，所有其他治療方案的OS獲益均顯示出優於安慰劑的統計學意義。PFS方面，所有治療組均優於安慰劑組。
其中阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗方案的推薦是基於一項國際多中心的Ⅲ期臨床IMbrave 150研究[8,9]，結果顯示阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組的mOS達到19.2個月，mPFS達到6.9個月，客觀緩解率（ORR）為30%，中國亞組人群更具療效優勢，mOS達到24.0個月。
信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物方案的推薦是基於國內多中心的Ⅲ期臨床ORIENT-32研究[10]，結果顯示信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物組的mOS雖尚未達到，但mOS明顯優於索拉非尼組，mPFS為4.6個月，ORR為21%（基於RECIST 1.1評估）。
《薈萃分析》指出，在PFS方面，所有治療均優於安慰劑，其中抗程式性死亡聯合抗VEGF通路抑制劑顯著優於索拉非尼。隨著新型靶向、免疫藥物的出現，將為晚期HCC患者提供更多的靶向治療與免疫治療聯合藥物組合。
小結
近年來，HCC的綜合治療取得了很大進步，表現為增強了對HCC的殺傷作用、抑制了腫瘤的復發轉移、延長了患者的生存時間，使HCC的治療進入了一個新的發展時期。隨著HCC綜合治療的不斷深入，未來可能會不斷產生新的治療方案。在臨床決策中，必須綜合考慮HCC患者的腫瘤進展、身體狀況、住院費用等因素，選擇合適的綜合治療方案，進一步最佳化序貫治療順序，才能獲得最佳的治療效果。
參考文獻：
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[9].Cheng AL, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873.
[10].Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.
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