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近年來，（NSCLC）的分子特徵相關研究取得了顯著進展，目前已知NSCLC的許多分子改變會影響腫瘤生物學行為，且部分異常基因可作為分子靶向治療的有效治療靶點，包括表皮生長因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合、c-ros癌基因1（ROS-1）融合等致癌驅動基因。相較於傳統化療，攜帶這些驅動基因的NSCLC患者通常可從酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的治療中實現更優的獲益 [1] 。
然而，NSCLC患者腦轉移的高發性仍是一大臨床挑戰。儘管TKI的應用延長了患者的生存期，但由於血腦屏障的存在，腦部通常是患者接受靶向治療後出現疾病進展的第一個部位 [1] 。因此，如何最佳化藥物的顱內活性，仍是當前NSCLC研究的重點問題之一。在2024年世界肺癌大會（WCLC）上，一項題為“Molecular and Clonal Evolution of Primary Lesions vs Brain Metastasis and Progressive Disease of EGFR Mutated Patients”的研究（摘要號：P3.03H.04）[2]揭示了EGFR突變肺癌患者原發與腦轉移瘤之間的分子特徵差異，這一發現不僅增進了對疾病機制的理解，而且為未來針對腦轉移瘤的研究和精準治療提供了一定的證據支援。
研究方法
本研究為回顧性佇列研究，納入伴腦轉移的EGFR突變肺腺癌患者。所有患者均接受三次基於二代測序（NGS）的基因組分析評估，前兩次分析分別涉及原發腫瘤和主要腦部病灶的組織樣本，第三次則利用疾病進展時的液體活檢或顱外病灶組織活檢。所有患者均接受三代EGFR-TKI和立體定向放射外科治療。
研究結果
共納入30例患者，22例（73%）為女性，中位年齡為55歲，幾乎所有患者（97%）均有吸菸史。診斷時，27例患者（90%）有中樞神經系統（CNS）受累，另有3例患者在疾病進展過程中出現CNS受累，腦部病灶的中位數為2個（範圍：1-3個）。
在分子特徵方面，14例患者（46%）為EGFR 19號外顯子缺失（EGFR 19del），其餘患者為L858R突變。除EGFR基因的突變外，患者原發腫瘤中較常突變的基因為TP53（15例，50%），其次是RBM10（7例，23%），其中3例與TP53共突變，此外還有STK11（2例，6%）、GNAS（4例，13%）和RB1（1例，3%）。針對腦轉移病灶，11例（36%）患者的腦轉移瘤中發現了PIK3CA/PTEN/AKT改變，其他觀察到的突變包括BRAF V600E（1例，3%）、非V600 BRAF突變（3例，10%）和RB1（4例，13%）。在19例患者（63%）的腦轉移瘤中觀察到多種基因的擴增。
原發腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）平均值為3.2 mut/Mb，腦轉移瘤的TMB為8.5 mut/Mb。值得注意的是，所有患者原發腫瘤與CNS病灶的TMB均有所增加。
當疾病進展時，5例（15%）檢測到MET擴增，2例（7%）發生小細胞肺癌轉化。最初僅在腦轉移瘤中發現的PIK3CA突變，4例（13%）患者在全身進展時再次出現，其中1例患者伴有V600E突變。此外，在9例患者（30%）中觀察到了EGFR突變丟失，該現象在EGFR 19del和L858R突變患者中的分佈幾乎相等。
小結
本研究表明，EGFR突變NSCLC的原發腫瘤與腦轉移瘤之間存在分子特徵的差異，這為深入理解NSCLC腦轉移的生物學行為提供了一定的參考。值得注意的是，PIK3CA突變最初只在腦轉移瘤中發現，但隨著疾病進展，有13%的患者後續透過液體活檢或顱外組織活檢再次發現該突變，這提示PIK3CA突變可能與腦轉移瘤的發生、腫瘤的進展及耐藥機制有關。
PIK3CA基因編碼磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）的催化亞基——p110α蛋白，在PI3K訊號通路中發揮著重要作用。PIK3CA基因的突變會導致PI3K通路的過度啟用，進而促使惡性腫瘤的發生和發展，在包括乳腺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、肺癌在內的多種惡性實體瘤中，PIK3CA基因的突變均顯示出重要的臨床意義。針對NSCLC，有研究指出，NSCLC中PIK3CA的突變頻率為5.36%，轉移性肺腺癌中PIK3CA突變頻率高於原發性腫瘤[3]。另有研究指出，PIK3CA突變與腫瘤的侵襲性生長、空泡徵和胸部CT邊緣分葉徵有關，同時，還與肺癌不良預後和無進展生存期（PFS）縮短有關 [4] 。針對EGFR突變NSCLC，PIK3CA突變的存在提示聯合治療可能是一種潛在有效的治療策略。透過干預PI3K通路，可能會提高EGFR-TKI的療效，從而改善這部分患者的預後。
此外，針對腦轉移瘤中觀察到的基因擴增，如MET擴增，可開展進一步的臨床研究，以評估靶向這些擴增基因的治療方案在腦轉移瘤中的療效。同時，對於TKI治療後丟失EGFR突變的患者，應探索新的治療靶點或治療策略，以延緩疾病進展，延長患者的生存期。
總之，NSCLC作為一種異質性疾病，包含了多種分子亞型，透過對特定組織學特徵以及對某些基因組改變的識別，有望識別出對特定治療敏感或耐藥的患者亞組[1]。而基於本研究的結果，未來的研究可進一步探索腦轉移瘤的特異性分子機制，特別是PIK3CA在腦轉移過程中發揮的作用。透過對這些分子特徵的深入理解，未來有望為EGFR突變NSCLC患者腦轉移的治療提供新的策略，從而進一步延長患者的生存期，改善患者生活質量。
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參考文獻：
[1]Spagnuolo A, Muto M, Monaco F, et al. The optional approach of oncogene-addicted non-small cell lung cancer with brain metastases in the new generation targeted therapies era. Transl Lung Cancer Res. 2019 Dec;8(6):1134-1151.
[2]A. Ruiz-Patiño, O. Arrieta, L. Rojas，et al. Molecular and Clonal Evolution of Primary Lesions vs Brain Metastasis and Progressive Disease of EGFR Mutated Patients. 2024 WCLC, P3.03H.04.
[3]Alqahtani A, Ayesh HSK, Halawani H. PIK3CA Gene Mutations in Solid Malignancies: Association with Clinicopathological Parameters and Prognosis. Cancers (Basel). 2019 Dec 30;12(1):93.
[4]Zhao J, Han Y, Li J, et al. Prognostic value of KRAS/TP53/PIK3CA in non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2019 Mar;17(3):3233-3240.
審批編號CN-148163； 過期日期2025-2-27
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