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長期隨訪研究證實，BR誘導後R維持是一種可行策略
套細胞（MCL）是一種罕見的B細胞淋巴瘤，病程多變、具有侵襲性。近年來，基於療效和安全性，苯達莫司汀聯合利妥昔單抗（BR）方案已成為MCL患者的主流方案之一，且為減少復發，在BR中加入新型藥物也是一種新興策略。為探尋誘導治療階段在BR方案基礎上加入硼替佐米（BVR），以及維持治療階段在利妥昔單抗（R）基礎上加入來那度胺（LR）對MCL患者無進展生存期（PFS）的影響，研究者開展了一項II期E1411研究[1]。該研究結果近期發表於BLOOD期刊，本文整理如下。
圖1：研究截圖
E1411研究結果公佈，助力初治MCL聯合方案的選擇
E1411研究是一項開放標籤、隨機II期臨床試驗，於2012年~2016年間納入373例既往未接受過治療、ECOG評分為0~2的MCL患者（87%≥60歲），中位年齡為67歲（42歲~90歲），MIPI評分25%為低危、41%為中危、34%為高危。
表1：患者基線特徵
研究包括誘導治療階段（BR或BVR）和維持治療階段（R或LR），隨機將患者分為四組，A組（BR-R組）為BR誘導+R維持；B組（BVR-R組）為BVR誘導+R維持；C組（BR-LR組）為BR誘導+LR維持；D組（BVR-LR組）為BVR誘導+LR維持（圖2）。患者第1天和第2天接受苯達莫司汀靜脈注射90mg/m2，第1天接受利妥昔單抗靜脈注射375mg/m2，每28天為一週期，共6個週期。此外，患者接受硼替佐米靜脈注射或皮下注射，最初計劃在第1、4、8和11天以1.3mg/m2的劑量給藥，但在2013年12月修改為在每個誘導週期的第1天和第8天以1.6mg/m2的劑量給藥，以減少患者所需的就診次數。研究主要終點為評估不同治療組的無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、完全緩解（CR）率和安全性。
圖2：治療方案
圖3：研究CONSORT圖
療效結果
BR組和BVR組最佳ORR均為88%，CR率為59% vs 65%、5年PFS率為56.6% vs 56.2%、2年PFS率為74.8% vs 79.7%（HR 0.83，95% CI，0.60-1.15）（圖4）。中位隨訪時間為7.5年，BR組和BVR組中位PFS為5.5年（4.5-6.6）vs 6.4年（4.8-7.7），差異無統計學意義（HR，0.90；90% CI，0.70-1.16）。不同治療組的分層變數分佈無差異，分層HR（使用校正MIPI評分和其他隨機化分層因素）為0.90；單側分層對數秩檢驗p值=0.251，無論是否使用硼替佐米均會使90%以上的患者外周血MRD水平低於1x10-4，表明新增硼替佐米無顯著獲益。
R組和LR組中位PFS為5.9年vs 7.2年（HR 0.84，90% CI 0.62-1.15）， 2年PFS率估計值為77.8% vs 85.8%，分層對數秩檢驗的單側p值為0.178，表明加用來那度胺後，PFS無統計學顯著獲益。同樣，在≥60歲患者和MIPI佇列內進行分析時也無明顯差異（圖5）。
此外，研究者對四個治療組進行了單獨分析（圖4），R組和LR組的有效人群分別為136和140例。BR-R組2年PFS率為77.7%（65.7-85.9）、BVR-R組為78.0%（65.7-86.4）、BR-LR組為80.1%（68.2-88.0）、BVR-LR為91.2%（81.4-95.9）。同時，四組中位PFS分別為5.5年（4.8-6.0），6.9年（4.0，NR），7.3年（3.9，NR）和6.9（5.5-8.0）年。
圖4：患者生存結局
在生物標誌物分析方面，138例患者的Ki-67、TP53和SOX11可評估，其中18%的患者觀察到Ki-67≥30%，11%的患者觀察到TP53免疫組化≥50%，均與較差的PFS和OS結局相關（圖5）。
圖5：不同亞組PFS結局
安全性結局
安全性方面，與BR組相比，BVR組患者3-4級中性粒細胞減少症發生率更高，但發熱性中性粒細胞減少症和3級感覺運動神經病變無差異。誘導治療過程中發生了3起5級不良事件，與R相比，接受LR治療的患者中性粒細胞減少症、皮疹、疲勞發生率增加。
表2：治療相關不良事件（部分）
小結
該II期研究探索了誘導治療階段在BR方案基礎上加入硼替佐米，以及維持治療階段在利妥昔單抗基礎上加入來那度胺對老年初治MCL患者的影響，綜合療效和安全性結局可知：
1、以BR為基礎的誘導方案和以利妥昔單抗為基礎的維持方案治療MCL患者，ORR達88%，MRD陰性率為91%，中位PFS為6.9年。 超過5年的中位PFS結果可證明，BR誘導後進行R維持治療可改善老年初治MCL患者的治療結局，是一種有效的治療策略。
2、無論是誘導治療時加入硼替佐米、還是維持治療時加入來那度胺，或兩者結合，均無法改善老年MCL患者的PFS，針對MCL的聯合方案仍有待進一步探索。
參考文獻：
[1].Mitchell R. Smith，Opeyemi A. Jegede， Peter Martin， Brian G. Till， Samir S. Parekh， David T. Yang， Eric D. Hsi， Thomas Witzig， Sandeep Dave， David Scott， Curtis Hanson， Lale Kostakoglu Shields， Nizar Abdel-Samad， Carla Casulo， Nancy L. Bartlett， Paolo F. Caimi， Tareq Al Baghdadi， Kristie A. Blum， Mark D. Romer， David J. Inwards， Rachel E. Lerner， Lynne I. Wagner， Richard F. Little， Jonathan W. Friedberg， John P. Leonard， Brad S. Kahl；Randomized study of induction with bendamustine-rituximab ± bortezomib and maintenance with rituximab ± lenalidomide for MCL. Blood 2024；144 （10）: 1083–1092. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024023962
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