*僅供醫學專業人士閱讀參考
基因檢測助力HR+/HER2-晚期的內分泌治療決策。
HR+/HER2-是乳腺癌中最常見的亞型，對於HR+/HER2-晚期乳腺癌，其治療方案在不斷發展，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合並內臟危象）患者的標準一線治療選擇，然而一線治療進展後尚無標準方案[1]。一項美國真實世界研究旨在透過組織活檢（TBx）和液體活檢（LBx）進行全面基因組分析（CGP），為HR+/HER2-晚期乳腺癌的內分泌治療決策提供參考，研究結果顯示在新發或復發診斷時建議採用TBx以進行CGP，並在二線及後線治療中使用LBx來檢測獲得性基因改變，以最佳化治療策略和提高患者預後[2]。該研究部分結果已於今年ASCO年會中公佈（摘要號：1060）[3]，本次研究全文發表為進一步揭示HR+/HER2-晚期乳腺癌中基因檢測對內分泌治療耐藥性的預測價值提供了重要循證醫學證據。現攫取重要內容整理如下，以饗讀者。
研究方法
研究納入了自2011年1月至2023年9月期間，來自美國全國範圍內大約280家癌症診所（約800個機構）的Flatiron Health-Foundation Medicine真實世界臨床基因組乳腺資料庫（FH-FMI CGDB）中的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者電子健康記錄（EHR）。這些患者在常規診療過程中，透過TBx或LBx的方式進行了基因組檢測。本研究提取的資料包括結構化和非結構化的患者資訊，涵蓋人口統計資料、臨床及實驗室特徵、治療暴露時長及生存狀況等，並藉助技術輔助手段對這些資料進行了系統整理，與資料庫中的基因組資料透過去標識的確定性匹配方法進行了關聯。在獲得CLIA認證和CAP認可的實驗室中，使用混合捕獲基礎的NGS檢測，對患者腫瘤樣本進行分析。研究計算了一線至三線治療期間，TBx和LBx中ESR1突變、PIK3CA突變、AKT1突變、PTEN突變和PTEN同源複製缺失的基因改變（GA）出現的頻率，並在LBx中根據迴圈腫瘤DNA（ctDNA）腫瘤分數（TF）進行分層。研究的主要終點是真實世界中的無進展生存期（rwPFS）和總生存期（rwOS），次要終點是治療中斷時間（rwTTD）。
研究結果
研究共納入了5780名透過TBx和1670名透過LBx檢測的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在這些患者中，TBx檢測到ESR1突變的有1002例（17.3%），LBx檢測到的有503例（30.1%）；TBx檢測到PIK3CA突變的有2,442例（42.2%），LBx檢測到的有564例（33.8%）；TBx檢測到AKT1突變的有289例（5%），LBx檢測到的有70例（4.2%）；TBx檢測到PTEN改變（突變或缺失）的有602例（10.4%），LBx檢測到的有41例（2.5%）。在TBx中，最常見的PTEN改變是PTEN缺失（佔所有TBx樣本的4.1%），而在LBx中，PTEN缺失僅在4例樣本中檢測到（0.2%）。
■患者治療過程中的ESR1突變和PI3K/AKT通路改變的發生率
在一線至三線治療期間，ESR1突變的發生率在TBx檢測中分別為8.1%、27.1%和33.3%；在LBx檢測中分別為10.4%、37.6%和38.7%。PI3K/AKT通路改變的發生率在TBx檢測中分別為55.1%、48.3%和54.6%；在LBx檢測中分別為38.2%、49.7%和46.2%。
圖1. 一線至三線治療期間TBx（1A）和LBx（1B）中ESR1突變發生率
約60%的病例在一線治療的TBx（1266/2154）或LBx TF≥1%（80/126）中至少存在一種基因改變，而在LBx TF<1%的情況下，這一比例為26.5%（43/162）。在一線治療中，ESR1突變在LBx TF≥1%中佔17.5%，在LBx TF<1%中佔4.9%，並在三線治療中增加到59%（LBx TF≥1%）。PTEN缺失在TBx中的檢出率（4.3%）明顯高於LBx（TF≥1%中的1%），這與ctDNA檢測固有侷限性一致。
圖2. 一線至三線治療期間TBx和LBx中ESR1突變和PI3K/AKT通路基因組變異的發生率（2A）以及LBx中根據ctDNA TF分層的結果（2B）
■ESR1突變和PI3K/AKT通路基因組變異的共突變率
一線至三線治療的患者中，透過TBx檢測到ESR1突變和PI3K/AKT通路基因組變異的共突變率分別為4.4%、8.2%和17.1%；PI3K/AKT通路基因組變異中，PIK3CA突變和PTEN改變（突變或缺失）的共突變率分別為4.0%、1.8%和4.6%；PIK3CA突變和AKT1突變的共突變率分別為0.4%、0.4%和未檢測到；AKT1突變和PTEN改變沒有同時發生。
圖3. 一線至三線治療的患者中透過TBx檢測到ESR1突變和PI3K/AKT通路基因組變異的共突變率
■基線ESR1突變在接受一線芳香化酶抑制劑（AI）聯合CDK4/6抑制劑的患者中與較差的預後相關
接受一線AI聯合CDK4/6抑制劑治療的患者（n=573）中，ESR1突變的患者相比ESR1野生型患者的rwTTD（7.2個月 vs 18.8個月）、rwPFS（8.1個月 vs 21.4個月）和rwOS（33.9個月 vs 53.5個月）較差。
圖4. HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一線使用AI聯合CDK4/6抑制劑治療時，根據TBx檢測到ESR1突變情況的臨床結局
研究結論
本研究表明，在一線治療中，約60%的患者透過TBx或ctDNA TF≥1%的LBx檢測到ESR1突變或PI3K/AKT通路中≥1個基因突變（包括PIK3CA突變、AKT1突變、PTEN突變或缺失）。當LBx中ctDNA TF<1%時，基因改變的發生率為26.5%。隨著治療線數的增加，透過LBx或TBx檢測到≥1個基因突變的發生率明顯增加。在一線治療決策中，檢測ESR1突變可以幫助選擇AI或SERD，因此，持續監測在內分泌治療期間新出現的ESR1突變，可能有助於最佳化治療策略。建議在新發或復發診斷時採用TBx以進行CGP，並在二線及後線治療中使用LBx來檢測獲得性基因改變。當LBx中ctDNA TF<1%且未檢測到基因改變時，應考慮進行TBx。
參考文獻：
[1]NCCN Guidelines Breast Cancer Version 3. 2024. June 17, 2024.
[2]Bhave MA, Quintanilha JCF, Tukachinsky H, et al. Comprehensive genomic profiling of ESR1, PIK3CA, AKT1, and PTEN in HR(+)HER2(-) metastatic breast cancer: prevalence along treatment course and predictive value for endocrine therapy resistance in real-world practice. Breast Cancer Res Treat. 2024 Jun 14.
[3]Bhave MA, Quintanilha J, Ross JS, et al. Genomic alterations (GA) in ESR1, PIK3CA, AKT1, and PTEN in HR(+)HER2(-) patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC): Co-occurrence and prevalence along treatment course. 2024 ASCO. 1060.
審批編號：CN-147748 過期日期：2025-11-29
*本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士參考
*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
