這場“辯論”，你支援誰的觀點？
最近，學術界的一項重要研究成果在《訊號轉導與靶向治療》（IF 40.3）上發表，該研究由翁建平教授領導，涵蓋了我國5424名新診斷的2型糖尿病患者。研究結果顯示，對這些患者實施早期胰島素強化治療，能改善患者胰島分泌功能並緩解病情。與傳統階梯式治療策略相比，早期胰島素強化治療顯著降低了患者31%的中風風險和28%的心力衰竭住院風險。這項研究為2型糖尿病的早期治療提供了新的科學依據。
那麼，在當前的醫療實踐中，對於新診斷的2型糖尿病患者，管理的側重點應該放在哪裡呢？
在2024年美國糖尿病協會（ADA）年會上，由美國西奈山醫院Ravi Retnakaran教授主持了一場關於“新診斷2型糖尿病患者——2024管理重點”的專題講座，會上四位不同的專家聚焦於治療肥胖、預防未來的併發症、讓糖尿病患者進入緩解期及血糖控制等多個目標，提出了2型糖尿病早期的管理重點。讓我們一同關注這些專家在專題討論會上提出的新觀點和治療策略。
治療新發2型糖尿病——先治療肥胖！
來自耶魯大學醫學院的Ania M.Jastreboff副教授第一個做了分享，她認為新診斷的2型糖尿病患者首先要治療肥胖！
Jastreboff教授介紹說當前約有90%的成人糖尿病患者伴有超重或肥胖。2024年ADA《預防和治療2型糖尿病的肥胖和體重管理護理標準》中建議，對於2型糖尿病伴超重或肥胖的患者，體重管理應與血糖管理一起成為治療的首要目標[1]。
她分享了自己的一個新診斷的2型糖尿病患者病例，強調治療肥胖的同時患者的血糖、血脂、血壓等指標都會同時得到改善。
患者是一位44歲的女性，體重指數（BMI）52kg/m2。患者非常喜愛碳水和甜食，有過暴飲暴食的報告，現診斷有肥胖、抑鬱及。初診時糖化血紅蛋白（HbA1c）10.3%，多飲多尿等症狀已有一段時間。
接診後Jastreboff教授考慮到患者的情況決定針對肥胖進行治療，先後使用司美格魯肽和替爾泊肽後患者的BMI下降到了39kg/m2，HbA1c下降到了5.3%，患者體重減掉了27公斤多，整體體重減少約24%，且患者的血壓、血脂也恢復了正常，不再需要降壓、降脂藥物維持治療（圖1）。
圖1 患者各項指標變化情況
Jastreboff教授強調，肥胖的患者多會合並多種疾病，因此應該更早地幫助肥胖患者治療肥胖，以減少其他疾病的發生。因此她建議臨床上為患者選擇降糖藥物時可以優先考慮兼具有減重功效的藥物，如下圖中綠色表格部分的藥物如二甲雙胍、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑及胰島澱粉樣多肽類似物均有減重功效，而二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等黃色表格內的藥物對體重無影響，最下面橙色表格內的胰島素等藥物反而是引起體重增加的，因此治療時需要綜合評估後為患者選擇用藥（圖2）。
圖2 不同藥物對減重的影響
《2024 ADA糖尿病診療標準》中提到了不同體重的下降程度，對患者疾病的改善是不同的，當體重下降3%~7%時，患者的血糖能有明顯的改善，且一些心血管疾病的危險因素也會有所改善。當體重下降超過10%時不僅血糖有明顯的改善，2型糖尿病患者還可能出現疾病緩解，患者的長期心血管結局和死亡都能改善。因此，Jastreboff教授更推薦那些減重效果顯著的降糖藥物，如司美格魯肽及替爾泊肽，兩者的減重效果司美格魯肽能達到平均體重下降16.9%[2]，替爾泊肽的體重下降則是能達到22.5%[3]，且兩者都被證實了有更多的心血管保護作用。
最後，Jastreboff教授用司美格魯肽在肥胖患者和2型糖尿病患者治療中體重下降的資料（肥胖患者使用同樣劑量的司美格魯肽，其體重下降幅度顯著高於2型糖尿病患者）向大家呼籲，肥胖治療要趁早，甚至要早於患者發生糖尿病之前，且越早越好。
此外，她還強調新診斷的2型糖尿病患者除了要儘早治療肥胖，另一個管理重點則是需要堅持治療。她指出很多患者治療一段時間血糖和體重達標後會自行停藥，而一旦停藥後病情都會反覆，因此她認為跟患者強調堅持治療，也是新診斷2型糖尿病患者的管理重點。
新發2型糖尿病——預防未來併發症
來自墨西哥的Roopa Mehta博士透過一個年輕的新診斷2型糖尿病患者病例，強調了新診斷的2型糖尿病患者管理重點是預防併發症，並且提出了三個問題：為什麼要預防糖尿病併發症？何時預防？以及如何預防？
Roopa Mehta博士介紹說，在新診斷的糖尿病患者中，併發症發生的中位時間很短，約3~5年。雖然近年來糖尿病併發症的發生率有所下降，但是相關的心血管疾病、慢性腎臟疾病發病率及全因死亡率依舊還處於不低的水平[4]（圖3）。糖尿病的併發症發生會增加患者的死亡風險，降低患者的生活質量，因此要重視預防糖尿病的併發症。
圖3不同併發症的發病率
Roopa Mehta博士強調在早發或年輕的2型糖尿病患者中，其併發症發生的風險更高。一項來自19個高收入國家的資料顯示，診斷年齡越早，患者的全因死亡率越高。從下圖可以看出，那些在30歲確診了2型糖尿病的患者比沒有糖尿病的患者會早14年死亡，40歲確診的患者，壽命則會少近10年[5]（圖4），她指出這類年輕新診斷的患者從一確診開始就該更積極的治療。
圖4 不同年齡段確診糖尿病的全因死亡率
那針對這些早期發病的新診斷2型糖尿病患者，該如何制定其有效的管理策略呢？Roopa Mehta博士建議，要以降低併發症風險為首要目標，患者確診後一是要督促患者改變以往不良的生活方式，對患者進行結構化的教育，二是要進行早期強化降糖治療，且對多種風險因素進行相關管理，三是對於一些有ASCVD高風險患者儘早使用SGLT2抑制劑和/或GLP-1受體激動劑等有明確心血管保護作用的藥物，總之以減少微血管和大血管的併發症為目標儘早給予患者相應的預防措施。
最後，Roopa Mehta博士總結說，為什麼一直強調新診斷的2型糖尿病患者管理重點是預防併發症，因為這是能改善長期健康的重要方法，它能提高患者的生活質量，降低社會成本，減緩糖尿病的發展，為患者儘早建立個體化的管理[6]。
新診斷2型糖尿病——努力獲得疾病緩解！
來自紐卡斯爾大學的Roy Taylor教授透過對糖尿病病程研究的分析，呼籲新診斷的2型糖尿病患者其β細胞功能還未完全丟失，在早期治療時應聯合方式減輕體重以糾正糖尿病多重病理生理缺陷，從而儘可能地實現糖尿病逆轉。
Roy Taylor教授介紹說2型糖尿病的代謝異常可以透過減肥手術實現逆轉。透過量化手術後胰島素分泌和胰島素作用的主要病理生理異常，可以確定導致恢復正常代謝的事件順序。其中，肌肉胰島素抵抗決定了患者脂肪肝的進展速度，肝臟和胰島中的異位脂肪沉積是肝臟胰島素抵抗和β細胞功能障礙相關動態缺陷的基礎。這些缺陷在低能量餵養條件下能夠得到顯著逆轉，在早期糖尿病中可以完全逆轉[7]。
為了證實低能量攝入逆轉血糖的這一觀點，Roy Taylor教授設計了一個小規模試驗，納入11例典型的2型糖尿病患者，限制患者每日只能接受如下圖精心計算過熱量的食物（圖5），每日食物熱量是根據需要8周減掉15公斤體重來計算的。
圖5 患者攝入的食物
令Roy Taylor教授沒想到的是，參與試驗的患者血糖在極短的時間內就獲得了顯著的下降。患者經過1周的能量限制，空腹血糖就恢復到了正常水平，且患者的肝臟脂肪減少了30%，甘油三酯也下降了30%，肝臟胰島素敏感性恢復正常。而在之後的幾周，隨著患者體重的減少，β細胞功能也在進一步改善[8]。Roy Taylor教授強調這個研究就是為了證明，透過減少飲食能量攝入，2型糖尿病的潛在異常是可逆轉的。
Roy Taylor教授介紹說，體重管理的改善不僅讓初診2型糖尿病患者能獲得疾病緩解，對一些病程稍長的患者也能獲益。他介紹英國的一項初級保健研究DiRECT試驗就納入了149名病程在6年內的2型糖尿病患者，透過護理人員提供體重管理計劃干預，觀察2年干預期內患者體重及糖尿病緩解的情況。結果發現，2年時體重保持減重超過10公斤的患者中，有64%的患者2型糖尿病獲得了緩解，患者疾病持續緩解與持續減重的程度相關[9]。Roy Taylor教授強調，如果患者能保持體重減輕，糖尿病就會遠離，且似乎是可以長期遠離的，因為在上述DiRECT試驗5年隨訪時，仍有13%的患者獲得了疾病緩解。
最後，Roy Taylor教授指出，對很多患者來說新診斷2型糖尿病並不就是無期徒刑了，儘早透過各種手段管理體重及血糖，患者可以出現疾病緩解或逆轉，在一定時間段內遠離糖尿病。
新診斷2型糖尿病——血糖管理仍是重點
來自哈佛醫學院的David M. Nathan博士將新診斷的糖尿病患者管理重點拉回到了血糖的管理，他用了幾個經典的研究帶大家回顧了血糖控制後的患者獲益，並強調了在出現新的、足夠長期的證據前，血糖管理依舊優於其他內容。
Nathan博士帶大家回顧了經典的UKPDS 33研究，與常規降糖治療相比，應用磺脲類藥物或胰島素強化血糖控制可以顯著減少2型糖尿病患者微血管併發症的發生。經過10年的隨訪，強化降糖組與常規降糖組HbA1c分別為7.0%與7.9%。與常規治療組相比，強化降糖組患者任何糖尿病相關終點事件發生率降低12%，糖尿病相關死亡降低10%，全因死亡率降低6%。任何糖尿病相關終點事件發生率的下降主要是由微血管事件減少所驅動的（降低25%）[10]。
而在UKPDS 34研究中，與胰島素或磺脲類藥物治療相比，超重的2型糖尿病患者應用二甲雙胍強化降糖，患者糖尿病相關終點事件發生率降低32%，糖尿病相關死亡降低42%，全因死亡率降低36%[11]。
Nathan博士將英國的UKPDS研究（2型糖尿病患者）和美國的DCCT研究（1型糖尿病患者）統一轉換HbA1c後繪製了血糖與微血管併發症風險曲線（圖6），在DCCT研究中，患者HbA1c每降低10%，其微血管併發症發生風險降低43%；在UKPDS研究中患者HbA1c每降低1%，其微血管併發症發生風險降低37%。
Nathan博士強調，過去經典的研究已經經過長時間的隨訪驗證，嚴格的血糖控制對糖尿病患者來說，預防併發症，及降低全因死亡風險的獲益都是明確的，因此血糖管理仍舊是糖尿病管理的基石。
圖6 血糖與微血管併發症風險曲線
Nathan博士介紹說，在《2024 ADA糖尿病診療標準》中有證據表明，對新診斷的2型糖尿病患者進行更強化的血糖治療可降低長期心血管疾病的發病率。他強調高血糖是糖尿病發生確診的唯一聯絡，且糖尿病的長期併發症與高血糖密切相關，臨床試驗已經證明高血糖和糖尿病特異性（微血管和神經病變）併發症之間的因果關係。雖然其他微血管疾病危險因素對疾病的進展也起作用，但沒有一個因素像血糖一樣起決定性作用。
最後，Nathan博士總結說，高血糖通常在2型糖尿病確診時平均已經存在了4-7年了，患者的併發症風險其實非常高。而新的治療“新診斷”2型糖尿病的方法（側重於減肥或心血管疾病風險因素）需要與現有的方法進行對比試驗，在有頭對頭高質量研究證明其他方法的長期效益之前，他認為血糖控制仍然是治療糖尿病無可爭議的第一選擇。
小結
此次新診斷2型糖尿病的專題討論，從近年大熱的肥胖治療談起，強調了新診斷2型糖尿病患者肥胖治療的綜合獲益，並強調到從確診開始就要進行併發症預防治療，以及透過體重管理等方法讓患者獲得疾病緩解和逆轉，當然也提醒大家血糖管理是基石，只有良好的血糖管理才能確保患者長期獲益。
參考文獻：
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[10] Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes （UKPDS 33）. UK Prospective Diabetes Study （UKPDS）Group [published correction appears in Lancet 1999 Aug 14;354（9178）:602]. Lancet. 1998;352（9131）:837-853.
[11] Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes （UKPDS 34）. UK Prospective Diabetes Study （UKPDS）Group [published correction appears in Lancet 1998 Nov 7;352（9139）:1558]. Lancet. 1998;352（9131）:854-865.
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