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說起胰高血糖素（glucagon，GCG）相信你一定感覺並不陌生，但作為代謝穩態的重要調節劑、“分解代謝”的代表性激素之一，可以“燃脂”的GCG，你真的瞭解嗎？
為什麼說GCG是一個“分解代謝”的代表性激素？
GCG在三大營養物質代謝中起到怎樣的作用？
GCG調節代謝的作用和體重管理有著怎樣千絲萬縷的聯絡？
GCG/GLP-1雙受體激動劑作為減重藥物，有什麼依賴於GCG“燃脂”的獨特獲益？
胰高血糖素（GCG）作為一種經典的激素，其發現至今已有100年的歷史，GCG協同胰高糖素樣肽-1（GLP-1）開發的雙靶點、多靶點激動劑已成為針對、肥胖等代謝疾病藥物的重磅產品。究其原因，GCG受體激動後增加脂肪代謝、能量消耗，可以有利的在GLP-1受體激動抑制食慾的基礎上，進一步增加減重效果，無疑是藥物研發成功的一大助力。我們就此採訪了同濟大學醫學院 肥胖症研究所所長曲伸教授，請他為我們解讀GCG“燃脂”作用與GCG/GLP-1雙受體激動劑用於體重管理的獨特獲益。
曲伸教授：
GCG，內分泌醫生是非常熟悉的，它已經被發現了100多年。在教科書上，這是一個升高血糖的激素，在一些低血糖搶救的情況下，還可以作為一個升血糖的搶救藥物來用。
但說到GCG的作用，特別是對於代謝穩態的調節， 其實是很複雜的事情。
胰高血糖素由胰腺中的胰島α細胞分泌，在體內主要與胰島素共同作用，起到穩定血糖的作用。胰高血糖素是促進分解代謝的激素，具有促進糖原分解和糖異生的作用，將體內非糖類物質比如脂肪、蛋白質等轉化為葡萄糖，使血糖升高，以保證人體重要臟器對葡萄糖的需求。有研究證實，在長期禁食狀態下，胰高血糖素透過調控糖異生基因表達的轉錄因子CREB、CRTC2等調控肝臟的糖生成[1]。簡單來講，這就是為什麼，在“減肥”時，無論是節食、運動，可能出現一過性的低血糖，感覺頭暈、出汗，但很快就會過去，自我緩解，基本上很少發生低血糖昏迷等危險的情況，這就是人體自然分泌GCG來維持代謝穩態，也是人體自調節能力很強的有力證明。
曲伸教授：
我們都知道肥胖和營養的攝入有關，尤其是和三大營養物有著密切的關係。無論是糖類、脂肪還是蛋白質，攝入過多都會引起體重的增加。但糖代謝是體內最重要的能量相關物質，脂肪和蛋白也會影響體內肌肉等各個組織的代謝，三大營養物質之間有著緊密的聯絡和很強的關係。
三大營養物質各有其功能，在氧化供能上以糖類和脂肪為主，其中，糖類代謝最關鍵也是最早動員的，脂肪和蛋白質代謝取決於糖代謝的能力和程度。簡而言之，三大營養物質為機體提供能量是具有一定順序的：當糖類攝入足夠時，先消耗糖類為機體提供能量，支援生命體徵，只有當糖類不足時，機體才會消耗脂肪、蛋白；反而言之，糖類攝入的足夠多，脂肪消耗就會減少，多餘用不掉的糖類也會轉化為脂肪儲存在體內。
肥胖症其實是一個病因非常複雜的多系統疾病，核心就是脂肪過剩。如何動員和消耗這些多餘的脂肪，就是體重管理和減重治療的核心。GCG作為“分解代謝”激素，其對於糖類的作用為人所公知，但其具有獨特的“燃脂”作用，大家卻並不熟悉。而正是有賴於GCG的“燃脂”作用，使GCG/GLP-1雙受體激動劑相比單激動劑，可以達到更好的減重效果。
曲伸教授：
肥胖症治療的兩個主要環節是減少熱量攝取及增加熱量消耗，GCG/GLP-1雙受體激動劑中，GLP-1受體激動劑主要作用在於抑制食慾、延緩胃排空、減少能量攝入[2]，而GCG受體激動劑正好可以取長補短，增加能量消耗，這樣開源節流，起到1+1>2的協同作用，對減重來說非常有益。
特別是GCG對於機體脂肪代謝具有重要調節作用：一方面抑制脂肪合成，一方面促進脂肪分解：
有研究表明，GCG可以抑制脂肪酸和甘油三酯合成，降低迴圈中膽固醇水平，促進白色脂肪棕色化，棕色脂肪分解產熱供能，促進脂肪β-氧化供能。其中涉及多種通路和機制假說，包括但不限於：GCG介導PKA和AMPK訊號，導致乙醯輔酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）的磷酸化並抑制其活性，抑制ACC1可降低丙二醯輔酶a水平，進而抑制脂肪酸合成，促進脂肪酸進入線粒體，促進脂肪β-氧化功能；GCG抑制二甘油酯醯基轉移酶DGAT和HMG-CoA還原酶，抑制甘油三酯合成並降低迴圈中的膽固醇水平[1]。（見圖1-2）所以可以看到啟用GCGR既可以降低甘油三酯又可以降低膽固醇，這是它一個獨特的調節作用。
圖1 GCG的脂代謝調節作用-抑制脂肪合成[1]
圖2 GCG的脂代謝調節作用-促進脂肪分解[1]
曲伸教授：
這個問題我覺得可以從兩個角度來說，都是重要的突破。
首先，對於GCG本身而言，2023年是“GCG百年”的重要歷史節點[3]，自從1923年GCG 被科學家發現，到如今靶向胰高血糖素受體的雙重或三重激動劑在藥物研發上獲得了突破。在這百年之中，GCG作為藥物的研發並不是一帆風順的，甚至可以說是幾經波折。近期，靶向胰高血糖素受體的雙重或三重激動劑，柳暗花明又一村，才讓這個經典的激素再次走入大家的視野中，引發了學界又一輪廣泛的研究熱情和關注。
另外，就是靶向胰高血糖素受體的雙重或三重激動劑，突破了GLP-1大類藥物本身。GLP-1大類藥物的研發，就是在從日製劑到周製劑，從單靶點到多靶點，不斷的進展，減重效果越來越好。就目前研發的進展來看，之前我看過一組調研資料，據不完全統計，目前全球有關GCGR靶點的藥物共有100餘種，但大多數都處於臨床前期或無進展，而進入臨床階段的，合成多肽類藥物僅有8種，其中有2種進入臨床III期，只有瑪仕度肽這1種GCG/GLP-1雙受體激動劑已經完成臨床試驗並申請上市。
曲伸教授：
瑪仕度肽是全球研發推進最快的GCG/GLP-1單分子雙受體激動劑，減重效果非常好，其有望明年在華上市，獲批減重和降糖雙重適應症。
之所以說“源於天然”是因為瑪仕度肽的分子結構，源於天然胃泌酸調節素（Oxyntomodulin，OXM）改造而成，可選擇性結合並同時啟用GCG受體和GLP-1受體（天然GCG和GLP-1靶點），協同作用發揮調節血糖穩態，保護胰島β細胞功能，促進能量消耗和脂肪分解等重要作用。而經過結構修飾的瑪仕度肽，其半衰期為10天，可以滿足每週一次的給藥方式。
曲伸教授：
我們一直期待有好的減重藥物上市，此前在ADA和EASD我都曾關注到瑪仕度肽的臨床研究結果，減重適應症的III期臨床研究GLORY-1研究資料，治療48周時， 瑪仕度肽4mg、6mg治療組受試者體重較基線平均減少12.05%、14.84%，安慰劑組減少0.47%[4]。
另外還有一項歐美人群、16mg的研究資料，公佈在今年EASD大會上，是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多次給藥、20周I期研究。受試者在兩個平行佇列中接受治療，以評估兩個16周劑量遞增方案在起始劑量和劑量遞增步驟方面的差異，兩個佇列平均下來，應用16mg瑪仕度肽20周減重最高達21%[5]，療效非常驚人而且安全性良好。
瑪仕度肽展現出卓越的減重療效，是全球首個申報上市的GCG/GLP-1雙受體激動劑，預期將於明年獲批減重和降糖兩個適應症，基於眾多優異的臨床研究資料，備受各界矚目的瑪仕度肽，承載更多期待，期待其未來為減重治療領域帶來強有力的新選擇，為更多患者帶來新的健康希望。
專家簡介
曲伸
同濟大學附屬第十人民醫院
博士生導師，主任醫師
上海市領軍人才，上海市醫學領軍人才，浦江人才
上海市甲狀腺疾病研究中心主任
同濟大學醫學院 肥胖症研究所所長
同濟大學甲狀腺疾病研究所 所長
同濟大學附屬第十人民醫院內分泌科主任（2009-2023）
上海十院肥胖症與代謝管理中心主任 （2024- ）
曜影國際醫療（SinoUnited Health)內分泌代謝甲狀腺中心主任 （2023- ）
中華醫學會內分泌學會常委，肝病與代謝學組組長
中華醫學會糖尿病預防控制委員會 常委
上海市醫師協會 內分泌與代謝醫師協會 副會長
《中華內分泌代謝雜誌》《國際內分泌代謝雜誌》 編委
承擔各類基金 30 餘項（國自然 5項） ,發表SCI 文章 200 餘篇，主編《肥胖症》等專著10餘部。第一完成人獲教育部自然科學二等獎，中華醫學三等獎等5項 。牽頭編寫了《基於臨床的肥胖多學科診療共識 2022》《肥胖的長期管理與藥物治療 指南 2024》
主要專業方向為肥胖與甲狀腺疾病
參考文獻：
[1]Sarina Kajani,et al. Physiol Rev.2024 Jul 1;104(3):1021-1060.
[2]Friedrichsen et al. Diabetes Obes Metab 2021;23:754–62.
[3]Wouter WH, etc. Endocr Relat Cancer. 2023 Jul 28;30(9):e230046.
[4]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).
[5]Lai ST, et al. GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist Mazdutide Improves Markers of Metabolic Function in Adults with Overweight or Obesity.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
