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一文揭示HER2 IHC狀態與pCR率之間的強相關性。
病理學完全緩解（pCR）作為生存評估的替代指標，其所需患者人數較少，且所需隨訪時間較短。特別是在激素受體陰性（HR-）/人類2陽性（HER2+）腫瘤患者中，達到pCR與接受抗HER2治療後的長期生存率密切相關。隨著抗HER2治療研究的進展，部分研究發現HER2陽性浸潤性乳腺癌患者對治療的反應存在差異。與此同時，在病理學和放射學領域，研究者們已開始探討與治療反應相關的預測性生物標誌物。一些研究旨在鑑別不同HER2陽性類別中與pCR相關的預測因素，結果發現，HER2免疫組織化學（IHC）3+和組織學分級3級是接受抗HER2治療的患者pCR的獨立預測因子。
鑑於HER2 IHC類別與pCR率之間表現出強相關性，近期發表在Quantitative Imaging In Medicine And Surgery雜誌的一項研究探索了與不同HER2類別相關的臨床病理特徵和磁共振成像（MRI）特徵[1]，旨在評估不同臨床病理特徵和pCR之間的相關性。
圖1 研究封面
研究方法
案例選擇
2021年1月至2022年5月，研究共納入281例HER2 IHC 3+或IHC 2+/熒光原位雜交（FISH）（+）浸潤性乳腺癌患者。所有患者都接受了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療。排除標準如下：IHC2+的治療前標本中缺乏FISH結果；未接受雙重抗HER2治療的患者；缺乏基線磁共振（MR）影象；治療前動態對比增強磁共振成像（DCE-MRI）上的強烈偽影；缺乏有關最終手術標本病理反應的資訊；有乳腺癌或其他癌症病史。
研究者評估了以下臨床病理因素：年齡、家族史、月經狀況、體重指數（BMI）、臨床淋巴結狀態、臨床分期、組織學分級、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和Ki-67。MR因素包括：背景實質增強（BPE）、病變型別、最長直徑、多灶性或多中心病變、水腫、壞死、動力學、早期增強比（EER）、峰值增強比（PER）、晚期增強比（LER）、達峰時間（TTP）和表觀擴散係數（ADC）值。
病理評估
IHC染色表達水平為≥1%視為ER或PR陽性。HER2 IHC評分可分為陽性（3+）、模稜兩可（2+）或陰性（0或1+）。HER2 IHC3+腫瘤不需要進一步檢測，IHC2+病例需要進一步進行FISH檢測評估HER2擴增。pCR定義為乳腺組織中不存在可檢測到的殘留浸潤性腫瘤和沒有淋巴結轉移，無論是否存在殘留的導管原位癌（ypT0/isypN0）。
MRI技術和評估
根據2013年美國放射學會（ACR）MRI乳腺影像學報告和資料系統（BI-RADS），由兩名分別具有乳腺成像經驗的放射科醫生獨立解釋治療前MRI檢查。兩位放射科醫生都對病理結果不知情。在不一致的情況下，根據BI-RADS標準透過影象審查和討論達成共識。
統計分析
使用SPSS 25.0軟體進行統計分析。數字協變數將顯示中位數和四分位數範圍，分類變數將顯示頻率和百分比。採用Mann-Whitney U檢驗比較數值協變數，採用卡方檢驗或Fisher精確檢驗比較不同HER2陽性組之間的分類協變數（臨床病理和MRI變數）。採用logistic迴歸模型評估協變數對HER2 IHC3+和HER2 IHC2+/FISH（+）組pCR的影響。如果變數仍具有P<0.15，則將其合併到最終的多變數逐步迴歸模型中。顯著性水平設定為0.05。
研究結果
按HER2表達分層的臨床病理和MRI特徵
治療前活檢標本中，236例（84%）為HER2 IHC 3+，45例（16%）為IHC 2+/FISH（+）。大多數（44/45，97.8%）IHC 2+/FISH（+）病例的HER2/CEP17比值≥2.0和平均HER2複製/細胞≥4.0。1例（2.2%）的HER2/CEP17比值為<2.0，但HER2複製/細胞≥6.0。在FISH檢測到的45例HER2擴增的IHC2+患者中，HER2/CEP17比值中位數為2.42（範圍1.22-6.49），HER2複製/細胞的中位數為6.4（範圍4.20-16.55）。
當我們比較不同HER2類別的研究佇列的臨床病理學和MRI特徵時發現，IHC3+腫瘤的pCR率高於IHC2+/FISH（+）腫瘤（58.1% vs 26.7%，P<0.001）（圖2）。同樣，IHC2+/FISH（+）和IHC3+組之間，臨床分期（P=0.04）、ER（P=0.002）和PR（P=0.001）表達的差異具有統計學意義。與IHC2+/FISH（+）組相比，IHC3+腫瘤患者臨床分期更高（58.6% vs 臨床III期的40%，P=0.04），以及更常見ER陰性狀態（55.9% vs 31.1%，P=0.002）和PR陰性狀態（72.5%vs.46.7%，P=0.001）（圖2）。此外，HER2 IHC3+腫瘤在MRI上的ADC值高於IHC2+/FISH（+）腫瘤（0.96 vs 0.88mm2/s，P=0.004）（圖2）。
圖2 IHC 2+/FISH（+）和IHC 3+組之間臨床病理和MRI特徵的差異
根據HER2分類確定預測因素
研究使用單變數和多變數逐步迴歸模型在不同HER2類別中檢驗了臨床病理學和MRI引數與pCR之間的關聯。在IHC2+/FISH（+）組的單變數分析中（表1），pCR組和非pCR組之間ER（P=0.004）和PR（P=0.029）表達的差異具有統計學意義（P<0.001）。P<0.15的臨床病理變數包括家族史、臨床分期和淋巴結狀態。與非pCR組患者相比，pCR組患者家族史發生率較高（33.3% vs 9.1%，P=0.06），臨床分期較低[16.7% vs 48.5%（III期），P=0.07]，淋巴結轉移較少（58.3% vs 81.8%，P=0.11）。一些MRI變數也被納入多變量回歸模型。結果顯示，pCR組中位最長直徑較小（3.4 vs 5.5cm，P=0.05），多灶性或多中心病變較少見（41.7% vs 72.7%，P=0.06），TTP較長[41.7% vs 15.2%（2min），P=0.07]。
表1 IHC2+/FISH（+）組pCR相關因素的單因素分析
在IHC3+腫瘤患者中（表2），單變數分析證實pCR組的ER和PR陰性比非pCR組更加常見（P<0.001）。兩組之間的部分MRI特徵也呈現出差異，比如pCR組的中位最長直徑更小（5.5 vs 6.2cm，P=0.12），LER高於非pCR組（165.5% vs 164.5%，P=0.10），儘管差異無統計學意義。
表2 IHC3+組pCR相關因素的單因素分析
除單變數分析外，所有達到P<0.15的變數都被合併到最終的多變數逐步迴歸模型中。結果顯示，IHC2+/FISH（+）組[比值比（OR）=0.11，95%置信區間（CI），0.03-0.49，P=0.004]和IHC3+組（OR=0.26，95%CI，0.15-0.45，P<0.001）中，ER-陰性與pCR相關。MRI的中位最長直徑也被確定為pCR的獨立預測因子，截斷值為2.75cm。此外，在較小的最長直徑組中，pCR率較高（OR=0.88，95%CI，0.79–0.99，P=0.026）（表3）。
表3 根據HER2分類對pCR相關因素進行多變數分析
總結與解讀
在本研究中，我們評估了不同HER2狀態乳腺癌患者在接受新輔助抗HER2治療後達到病理完全緩解（pCR）的臨床病理和MRI特徵。研究發現，HER2 IHC 3+患者的pCR率為58.1%，顯著高於IHC 2+/FISH+腫瘤的26.7%。這與先前研究一致，即在接受雙重抗HER2治療時，HER2 IHC 3+腫瘤的pCR率顯著高於IHC 2+/FISH+腫瘤。這種差異可能由於HER2 IHC 3+腫瘤中HER2蛋白表達水平較高，從而對抗HER2治療更為敏感。此外，HER2 IHC 3+腫瘤往往更大，更常為ER陰性和PR陰性，並且具有更高的ADC值，這與既往研究結果相符。在我們的研究中，ER陰性狀態是兩組患者pCR的獨立預測因子，ER陰性腫瘤的pCR率顯著高於ER陽性腫瘤。這可能與雌激素對HER2表達的調控作用有關，影響腫瘤對治療的反應。
MRI作為評估腫瘤反應的重要工具，本研究中透過最長直徑的MRI測量預測pCR，發現其在HER2 IHC 3+組中具有獨立預測價值。這表明，MRI不僅能夠提供腫瘤的解剖資訊，還能反映腫瘤的生理特性，為預測新輔助化療的反應提供了重要依據。總而言之，儘管本研究為HER2陽性乳腺癌的新輔助抗HER2治療提供了有價值的見解，但存在一些侷限性，包括樣本量小和回顧性設計，可能引入選擇偏倚。未來需要更大樣本量的前瞻性研究來驗證這些發現，並探索更多生物標誌物，以實現HER2陽性乳腺癌患者的個性化治療。
參考文獻：
[1]Sun, Bo., Li, Yanbo. et al. (2024). Predictors of pathological complete response to neoadjuvant treatment in invasive breast cancer with different human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) subcategories. Quantitative imaging in medicine and surgery.
審批編號：CN-148888 有效期至：2025-12-04
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