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聚焦中國患者,真實世界分析揭示免疫治療在非EGFR驅動的晚期NSCLC中的應用

2024-12-14 20:33:59

*僅供醫學專業人士閱讀參考

研究深入分析了ICI在攜帶不同致癌驅動因素的NSCLC患者中的療效與安全性。

隨著靶向治療和免疫治療的發展,晚期(NSCLC)的管理在過去幾十年中發生了顯著變化。已識別的致癌驅動因素如EGFR、KRAS、MET、BRAF、HER2突變以及ALK、ROS1、RET重排等在NSCLC中具有重要的生物學意義。儘管靶向治療顯著改善了臨床結局,但治療反應異質性及獲得性耐藥使得後續治療策略面臨挑戰。針對此,免疫檢查點抑制劑(ICI)在NSCLC中展現出延長生存的潛力,尤其是在缺乏明確致癌改變的患者中。然而,對於不同致癌基因驅動的患者,ICI單藥或聯合治療的療效仍需進一步明確。

儘管部分患者具有高PD-L1表達水平,但在MET外顯子14跳躍和ALK、ROS1、RET等驅動因素重排的背景下,免疫治療的臨床獲益相對有限。因此,明確針對不同致癌基因的不同免疫治療的實際效果,具有重要臨床意義。Translational Lung Cancer Research雜誌發表的一項回顧性、多中心真實世界研究中[1],探索了具有KRAS、BRAF、MET、HER2、ALK、ROS1或RET改變的晚期NSCLC患者的真實免疫治療模式、生存結果及安全性等結局,以期為臨床實踐提供更有力的依據。本文特此整理關鍵內容,以饗讀者。

圖1 研究封面

研究設計與方法

▎研究設計與患者

研究回顧了2015年5月至2022年10月期間接受抗PD-1/PD-L1治療(單藥治療或與其他藥物聯合使用的抗PD-1/PD-L1抑制劑)的NSCLC患者。隨訪資料截止日期為2023年5月10日。納入條件包括:年齡18歲及以上,接受過抗PD-1或PD-L1單藥治療或與其他藥物聯合治療,診斷為IV期NSCLC且至少具有以下體細胞新生致癌驅動變異之一:HER2(擴增或外顯子20啟用突變)、KRAS突變、BRAF突變(V600E或非V600E)、MET擴增或外顯子14跳躍突變、ALK重排、ROS1重排和RET重排。不完整的病歷記錄或參加臨床免疫治療試驗的患者被排除在外。

▎資料收集

研究審查了患者的電子病歷記錄,並提取有關臨床病理特徵和隨訪資訊的資料,包括年齡、性別、東部腫瘤協作組(ECOG)評分、組織學型別、吸菸狀態、致癌基因變異亞型、PD-L1狀態、ICI治療詳情和結果以及隨訪狀態等。

▎療效評估指標

無進展生存期(PFS)從ICI治療開始之日計算至疾病進展或任何原因導致的死亡,如果患者在最後一次隨訪時(2023年5月10日)尚存活且疾病未已知進展,則資料被截斷。總生存期(OS)從ICI治療開始之日計算至死亡,如果患者在最後一次隨訪時(2023年5月10日)尚存活,則結果資料被截斷。客觀緩解率(ORR)計算為達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者百分比。此外,根據實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)指南,由醫師評估實際世界中的治療效果。

總體人群特徵解讀:剖析中國患者病理特徵與免疫治療方案

2015年5月至2022年10月期間,共識別出1453例晚期NSCLC患者。根據納入和排除標準,研究最終納入216例患者(圖1)。

圖2 患者篩選流程圖

患者人群基本特徵

其中177例患者接受了下一代測序(NGS)檢測,另外39例患者則採用了擴增難治突變系統(ARMS-PCR)檢測。患者的中位年齡為60歲(範圍37-83歲),其中男性佔72.7%(157/216)。101例(46.8%)患者有吸菸史,177例(81.9%)患者被診斷為肺腺癌。涉及分子改變包括KRAS(n=95)、HER2(n=42)、BRAF(n=22)、MET(n=21)、RET(n=14)、ALK(n=14)和ROS1(n=8)等(圖3A)。

圖3 納入患者的基因變異組成和PD-L1表達分佈

免疫治療開始時,多數患者的ECOG體力狀況評分(PS)為0或1(n=206,95.4%)。不同基因改變患者特徵的詳細資訊見表1。

表1 各類基因改變患者的臨床特徵

PD-L1表達分佈

在有可用PD-L1表達資料的患者中(n=175),41例(23.4%)PD-L1表達為陰性(TPS<1%),71例(40.6%)PD-L1表達水平低(TPS 1–49%),63例(36.0%)PD-L1表達強陽性(TPS≥50%)。在不同基因變異亞組中,KRAS組中有39.8%,HER2組中有30.0%,BRAF組中有33.3%,MET組中有45.0%,RET組中有30.0%,ROS1組中有33.3%,ALK組中有25%的患者PD-L1表達水平高(TPS≥50%)(圖3B)。

治療方案選擇

共有122例(56.5%)患者接受了一線免疫治療,其中KRAS組(n=61, 50.0%)佔絕大多數,其次是HER2組(n=22, 18.0%),BRAF組(n=15, 12.3%),MET組(n=12, 9.8%),RET組(n=10, 8.2%)和ALK組(n=2, 1.6%)。其餘94例患者接受了二線或後線免疫治療,大多數接受了基於ICI的聯合治療(圖4)。基於免疫治療的聯合方案分佈如下:125例患者接受ICI聯合化療,17例接受ICI聯合化療和抗血管生成藥物,6例接受ICI聯合抗血管生成藥物,2例接受ICI聯合酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。此外,絕大多數(n=206, 95.4%)患者接受了抗PD-1抑制劑,僅有10例患者接受了抗PD-L1抗體。

圖4 不同治療線數中按基因變異亞組分類的免疫治療方案

總體人群療效及生存結局

截至2023年5月10日,中位隨訪時間29.8個月(95%Cl,27.3個月-32.3個月),185例患者(85.6%)出現疾病進展,130例患者(60.2%)死亡。總體人群的ORR為34.7%,疾病控制率(DCR)為75.5%。中位PFS和中位OS分別為6.0個月(95%Cl,5.2個月-6.9個月)和21.3個月(95%Cl,20.0個月-22.6個月)。接受一線免疫治療的總體人群中位PFS和OS分別為7.5個月(95%Cl,6.5個月-8.6個月)和24.8個月(95%Cl,22.5個月-27.0個月)。二線及後線治療中,接受免疫治療的總體人群中位PFS和OS分別為4.7個月(95%Cl,3.9個月-5.6個月)和17.1個月(95%Cl,14.9個月-19.3個月)(圖5)。

圖5 不同治療線接受免疫治療的患者的療效

當進一步分析ICI單獨使用或與化療聯合使用的情況時,結果顯示,一線治療中,ICI單藥治療的中位PFS和OS分別為4.9個月(95%Cl,2.9個月-6.9個月)和20.9個月(95%Cl,16.2個月-25.6個月),而ICI聯合化療的中位PFS和OS分別為7.8個月(95%Cl,6.8個月-8.8個月)和25.8個月(95%Cl,21.3個月-30.3個月)(圖6)。

圖6 一線治療中接受不同免疫治療策略的療效

二線及後線治療中,ICI單藥治療中位PFS和OS分別為2.1個月(95%Cl,1.7個月-2.3個月)和14.5個月(95%Cl,11.9個月-17.1個月),聯合化療中位PFS和OS分別為6.0個月(95%Cl,5.1個月-7.0個月)和19.3個月(95%Cl,16.6個月-21.9個月)(圖7)。

圖7 二線及後線治療中接受不同免疫治療策略的療效

助力精準診療策略:

不同基因改變患者亞組分析

KRAS突變

95名患者中檢測到KRAS突變,以G12C最常見。61例(64.2%)患者接受了一線免疫治療,中位PFS和OS分別為7.8個月和26.1個月。其餘34例(35.8%)患者接受了二線及後線治療,中位PFS和OS分別為5.9個月和17.1個月。

多變數分析顯示,良好的ECOG PS(0-1)、PD-L1陽性表達(TPS>1%)、基於ICI的聯合治療以及KRAS G12C突變是PFS的獨立正向預測因子,此外,良好的OS、良好的ECOG評分、PD-L1陽性表達均和KRAS G12C突變相關。

HER2改變

42例HER2改變患者中,31例患者為外顯子20插入(20ins),11例患者為基因擴增。9例患者的PD-L1≥50%,21例患者的PD-L1<50%。

PFS與PD-L1高表達相關以及免疫治療線數相關。PD-L1≥50%的患者中位PFS為21.8個月(9例患者中5例出現疾病進展),PD-L1<50%的患者為5.1個月;一線免疫治療為7.6個月,二線及後線為4.9個月。OS也與免疫治療線數相關(24.7個月 vs 17.4個月)。

對於20ins患者,16例接受了一線免疫治療,其中2例接受了ICI單藥治療,14例患者接受了ICI聯合化療。其他15例患者在二線接受了免疫治療。在HER2基因擴增佇列中,沒有患者在免疫治療前接受TKI治療,6例患者接受了一線免疫治療,5例患者接受了二線及以後的免疫治療。一線治療的中位PFS和OS分別為5.1個月(95%Cl,2.5個月-7.7個月)和24.7個月(95%Cl,7.0個月-42.5個月),二線及後線治療的中位PFS和OS分別為4.9個月(95%Cl,0-20.3個月)和11.7個月(95%Cl,10.8個月-12.7個月)。

BRAF改變

22例BRAF突變患者中,8例(36.4%)患者有BRAF V600E突變,14例(63.6%)患者有非V600E突變,包括1例BRAF-SND1融合,2例BRAF K601E突變,2例BRAF D594N突變,1例BRAF G464V突變,8例非V600突變。PFS和OS與基因亞型、吸菸、年齡、PD-L1表達(以1%或50%為截斷值)、年齡、性別或免疫治療線數均無相關性。

5例攜帶V600E突變的患者接受了一線免疫治療,中位PFS為3.9個月(95%CI,3.4個月-4.3個月),ORR為40%(5例患者中的2例)。10例攜帶非V600E突變的患者接受了一線免疫治療,中位PFS為7.7個月(95%Cl,1.7個月-13.7個月),中位OS為23.7個月(95%Cl,18.8個月-28.6個月)。

MET改變

在MET改變的患者中,13例患者有複製數擴增,8例患者有外顯子14跳躍突變。PD-L1陽性與更長的OS顯著相關(21.6個月 vs 12.1個月;P=0.004)。

MET外顯子14跳躍突變患者中,4例接受了一線免疫治療,中位PFS為6.0個月(95%Cl,2.0個月-9.9個月),ORR為25%。4例接受了二線及以後的免疫治療,中位PFS為2.4個月(95%Cl,0.1個月-4.7個月),中位OS為17.5個月(95%Cl,13.8個月-21.2個月)。原發性MET擴增患者中,8例接受了一線免疫治療,中位PFS為7.5個月(95%Cl,0.2個月-14.8個月),ORR為50%。其餘5例接受了二線及以後免疫治療,中位PFS為5.3個月(95%Cl,1.7個月-9.0個月),ORR為20%。

ALK、ROS1和RET重排

由於樣本量有限,三者被合併分析。總體而言,與單藥治療相比,基於ICI的聯合治療與更長的PFS和OS相關(中位PFS:4.1個月 vs 2.0個月,P=0.01;中位OS:23.7個月 vs 12.4個月,P=0.01)。

安全性分析

安全性方面,所有等級的治療相關不良事件(TRAEs)發生率為39.4%(85/216)。最常見的不良事件(AEs)包括白細胞減少、皮疹、粒細胞減少、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶升高以及肺炎等。6.9%(15/216)的患者發生了3級AE,其中白細胞減少最常見(33.3%,4/12)。未出現意外AE或AE相關死亡。3例患者因接受四個療程的ICI加化療(紫杉醇和卡鉑)後發生3級皮膚血管瘤而停藥,佔總患者的1.4%(3/216)(表2)。

表2 免疫治療期間發生的TRAEs

總結與展望

本項多中心、回顧性研究驗證了ICI在攜帶KRAS、HER2、MET、BRAF、ALK、ROS1和RET改變的晚期NSCLC患者中的療效。

研究結果顯示,ICI治療的ORR為35.0%,中位PFS和OS分別為6.0個月和21.3個月。亞組分析結果表明,KRAS突變患者顯示出較好的ICI治療反應,中位PFS和OS分別為7.3個月和22.3個月。儘管KRAS突變被認為是不良預後因素,但本研究中KRAS G12C突變亞型與免疫治療的PFS和OS改善顯著相關,提示特定基因亞型可能從ICI治療中獲益。此外,PD-L1表達作為預測ICI療效的指標,在本研究中與KRAS突變患者的PFS和OS獲益相關,但在其他基因改變亞群中並未顯示出一致的相關性。這表明,僅依據PD-L1表達狀態篩選受益人群可能不適用於所有NSCLC患者亞群。安全性方面,本研究的總體AEs發生率為39.4%,3級AEs發生率為5.6%,未觀察到新的或意外的AE或相關死亡。這一結果支援了ICI治療在這一患者群體中的耐受性。

本研究的侷限性包括樣本量小、患者群體異質性以及缺乏PD-L1表達、腫瘤突變負荷(TMB)和共存突變資料,結論需要在未來更大規模的前瞻性研究中進一步驗證。展望未來,期待隨著對NSCLC分子異質性認識的深入,個體化治療策略的開發將為患者帶來更大生存獲益。

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參考文獻:

[1]Tian, T., Li, Y., Li, J., et al. (2024). Immunotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring oncogenic driver alterations other than EGFR: a multicenter real-world analysis. Translational lung cancer research, 13(4), 861–874.

審批編號:CN-148443 有效期至:2025-01-02

本材料由阿斯利康提供,僅供醫療衛生專業人士參考

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