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研究深入分析了ICI在攜帶不同致癌驅動因素的NSCLC患者中的療效與安全性。
隨著靶向治療和免疫治療的發展，晚期（NSCLC）的管理在過去幾十年中發生了顯著變化。已識別的致癌驅動因素如EGFR、KRAS、MET、BRAF、HER2突變以及ALK、ROS1、RET重排等在NSCLC中具有重要的生物學意義。儘管靶向治療顯著改善了臨床結局，但治療反應異質性及獲得性耐藥使得後續治療策略面臨挑戰。針對此，免疫檢查點抑制劑（ICI）在NSCLC中展現出延長生存的潛力，尤其是在缺乏明確致癌改變的患者中。然而，對於不同致癌基因驅動的患者，ICI單藥或聯合治療的療效仍需進一步明確。
儘管部分患者具有高PD-L1表達水平，但在MET外顯子14跳躍和ALK、ROS1、RET等驅動因素重排的背景下，免疫治療的臨床獲益相對有限。因此，明確針對不同致癌基因的不同免疫治療的實際效果，具有重要臨床意義。Translational Lung Cancer Research雜誌發表的一項回顧性、多中心真實世界研究中[1]，探索了具有KRAS、BRAF、MET、HER2、ALK、ROS1或RET改變的晚期NSCLC患者的真實免疫治療模式、生存結果及安全性等結局，以期為臨床實踐提供更有力的依據。本文特此整理關鍵內容，以饗讀者。
圖1 研究封面
研究設計與方法
▎研究設計與患者
研究回顧了2015年5月至2022年10月期間接受抗PD-1/PD-L1治療（單藥治療或與其他藥物聯合使用的抗PD-1/PD-L1抑制劑）的NSCLC患者。隨訪資料截止日期為2023年5月10日。納入條件包括：年齡18歲及以上，接受過抗PD-1或PD-L1單藥治療或與其他藥物聯合治療，診斷為IV期NSCLC且至少具有以下體細胞新生致癌驅動變異之一：HER2（擴增或外顯子20啟用突變）、KRAS突變、BRAF突變（V600E或非V600E）、MET擴增或外顯子14跳躍突變、ALK重排、ROS1重排和RET重排。不完整的病歷記錄或參加臨床免疫治療試驗的患者被排除在外。
▎資料收集
研究審查了患者的電子病歷記錄，並提取有關臨床病理特徵和隨訪資訊的資料，包括年齡、性別、東部腫瘤協作組（ECOG）評分、組織學型別、吸菸狀態、致癌基因變異亞型、PD-L1狀態、ICI治療詳情和結果以及隨訪狀態等。
▎療效評估指標
無進展生存期（PFS）從ICI治療開始之日計算至疾病進展或任何原因導致的死亡，如果患者在最後一次隨訪時（2023年5月10日）尚存活且疾病未已知進展，則資料被截斷。總生存期（OS）從ICI治療開始之日計算至死亡，如果患者在最後一次隨訪時（2023年5月10日）尚存活，則結果資料被截斷。客觀緩解率（ORR）計算為達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者百分比。此外，根據實體腫瘤反應評估標準1.1版（RECIST 1.1）指南，由醫師評估實際世界中的治療效果。
總體人群特徵解讀：剖析中國患者病理特徵與免疫治療方案
2015年5月至2022年10月期間，共識別出1453例晚期NSCLC患者。根據納入和排除標準，研究最終納入216例患者（圖1）。
圖2 患者篩選流程圖
患者人群基本特徵
其中177例患者接受了下一代測序（NGS）檢測，另外39例患者則採用了擴增難治突變系統（ARMS-PCR）檢測。患者的中位年齡為60歲（範圍37-83歲），其中男性佔72.7%（157/216）。101例（46.8%）患者有吸菸史，177例（81.9%）患者被診斷為肺腺癌。涉及分子改變包括KRAS（n=95）、HER2（n=42）、BRAF（n=22）、MET（n=21）、RET（n=14）、ALK（n=14）和ROS1（n=8）等（圖3A）。
圖3 納入患者的基因變異組成和PD-L1表達分佈
免疫治療開始時，多數患者的ECOG體力狀況評分（PS）為0或1（n=206，95.4%）。不同基因改變患者特徵的詳細資訊見表1。
表1 各類基因改變患者的臨床特徵
PD-L1表達分佈
在有可用PD-L1表達資料的患者中（n=175），41例（23.4%）PD-L1表達為陰性（TPS<1%），71例（40.6%）PD-L1表達水平低（TPS 1–49%），63例（36.0%）PD-L1表達強陽性（TPS≥50%）。在不同基因變異亞組中，KRAS組中有39.8%，HER2組中有30.0%，BRAF組中有33.3%，MET組中有45.0%，RET組中有30.0%，ROS1組中有33.3%，ALK組中有25%的患者PD-L1表達水平高（TPS≥50%）（圖3B）。
治療方案選擇
共有122例（56.5%）患者接受了一線免疫治療，其中KRAS組（n=61, 50.0%）佔絕大多數，其次是HER2組（n=22, 18.0%），BRAF組（n=15, 12.3%），MET組（n=12, 9.8%），RET組（n=10, 8.2%）和ALK組（n=2, 1.6%）。其餘94例患者接受了二線或後線免疫治療，大多數接受了基於ICI的聯合治療（圖4）。基於免疫治療的聯合方案分佈如下：125例患者接受ICI聯合化療，17例接受ICI聯合化療和抗血管生成藥物，6例接受ICI聯合抗血管生成藥物，2例接受ICI聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。此外，絕大多數（n=206, 95.4%）患者接受了抗PD-1抑制劑，僅有10例患者接受了抗PD-L1抗體。
圖4 不同治療線數中按基因變異亞組分類的免疫治療方案
總體人群療效及生存結局
截至2023年5月10日，中位隨訪時間29.8個月（95%Cl，27.3個月-32.3個月），185例患者（85.6%）出現疾病進展，130例患者（60.2%）死亡。總體人群的ORR為34.7%，疾病控制率（DCR）為75.5%。中位PFS和中位OS分別為6.0個月（95%Cl，5.2個月-6.9個月）和21.3個月（95%Cl，20.0個月-22.6個月）。接受一線免疫治療的總體人群中位PFS和OS分別為7.5個月（95%Cl，6.5個月-8.6個月）和24.8個月（95%Cl，22.5個月-27.0個月）。二線及後線治療中，接受免疫治療的總體人群中位PFS和OS分別為4.7個月（95%Cl，3.9個月-5.6個月）和17.1個月（95%Cl，14.9個月-19.3個月）（圖5）。
圖5 不同治療線接受免疫治療的患者的療效
當進一步分析ICI單獨使用或與化療聯合使用的情況時，結果顯示，一線治療中，ICI單藥治療的中位PFS和OS分別為4.9個月（95%Cl，2.9個月-6.9個月）和20.9個月（95%Cl，16.2個月-25.6個月），而ICI聯合化療的中位PFS和OS分別為7.8個月（95%Cl，6.8個月-8.8個月）和25.8個月（95%Cl，21.3個月-30.3個月）（圖6）。
圖6 一線治療中接受不同免疫治療策略的療效
二線及後線治療中，ICI單藥治療中位PFS和OS分別為2.1個月（95%Cl，1.7個月-2.3個月）和14.5個月（95%Cl，11.9個月-17.1個月），聯合化療中位PFS和OS分別為6.0個月（95%Cl，5.1個月-7.0個月）和19.3個月（95%Cl，16.6個月-21.9個月）（圖7）。
圖7 二線及後線治療中接受不同免疫治療策略的療效
助力精準診療策略：
不同基因改變患者亞組分析
KRAS突變
95名患者中檢測到KRAS突變，以G12C最常見。61例（64.2%）患者接受了一線免疫治療，中位PFS和OS分別為7.8個月和26.1個月。其餘34例（35.8%）患者接受了二線及後線治療，中位PFS和OS分別為5.9個月和17.1個月。
多變數分析顯示，良好的ECOG PS（0-1）、PD-L1陽性表達（TPS＞1%）、基於ICI的聯合治療以及KRAS G12C突變是PFS的獨立正向預測因子，此外，良好的OS、良好的ECOG評分、PD-L1陽性表達均和KRAS G12C突變相關。
HER2改變
42例HER2改變患者中，31例患者為外顯子20插入（20ins），11例患者為基因擴增。9例患者的PD-L1≥50%，21例患者的PD-L1<50%。
PFS與PD-L1高表達相關以及免疫治療線數相關。PD-L1≥50%的患者中位PFS為21.8個月（9例患者中5例出現疾病進展），PD-L1<50%的患者為5.1個月；一線免疫治療為7.6個月，二線及後線為4.9個月。OS也與免疫治療線數相關（24.7個月 vs 17.4個月）。
對於20ins患者，16例接受了一線免疫治療，其中2例接受了ICI單藥治療，14例患者接受了ICI聯合化療。其他15例患者在二線接受了免疫治療。在HER2基因擴增佇列中，沒有患者在免疫治療前接受TKI治療，6例患者接受了一線免疫治療，5例患者接受了二線及以後的免疫治療。一線治療的中位PFS和OS分別為5.1個月（95%Cl，2.5個月-7.7個月）和24.7個月（95%Cl，7.0個月-42.5個月），二線及後線治療的中位PFS和OS分別為4.9個月（95%Cl，0-20.3個月）和11.7個月（95%Cl，10.8個月-12.7個月）。
BRAF改變
22例BRAF突變患者中，8例（36.4%）患者有BRAF V600E突變，14例（63.6%）患者有非V600E突變，包括1例BRAF-SND1融合，2例BRAF K601E突變，2例BRAF D594N突變，1例BRAF G464V突變，8例非V600突變。PFS和OS與基因亞型、吸菸、年齡、PD-L1表達（以1%或50%為截斷值）、年齡、性別或免疫治療線數均無相關性。
5例攜帶V600E突變的患者接受了一線免疫治療，中位PFS為3.9個月（95%CI，3.4個月-4.3個月），ORR為40%（5例患者中的2例）。10例攜帶非V600E突變的患者接受了一線免疫治療，中位PFS為7.7個月（95%Cl，1.7個月-13.7個月），中位OS為23.7個月（95%Cl，18.8個月-28.6個月）。
MET改變
在MET改變的患者中，13例患者有複製數擴增，8例患者有外顯子14跳躍突變。PD-L1陽性與更長的OS顯著相關（21.6個月 vs 12.1個月；P=0.004）。
MET外顯子14跳躍突變患者中，4例接受了一線免疫治療，中位PFS為6.0個月（95%Cl，2.0個月-9.9個月），ORR為25%。4例接受了二線及以後的免疫治療，中位PFS為2.4個月（95%Cl，0.1個月-4.7個月），中位OS為17.5個月（95%Cl，13.8個月-21.2個月）。原發性MET擴增患者中，8例接受了一線免疫治療，中位PFS為7.5個月（95%Cl，0.2個月-14.8個月），ORR為50%。其餘5例接受了二線及以後免疫治療，中位PFS為5.3個月（95%Cl，1.7個月-9.0個月），ORR為20%。
ALK、ROS1和RET重排
由於樣本量有限，三者被合併分析。總體而言，與單藥治療相比，基於ICI的聯合治療與更長的PFS和OS相關（中位PFS：4.1個月 vs 2.0個月，P=0.01；中位OS：23.7個月 vs 12.4個月，P=0.01）。
安全性分析
安全性方面，所有等級的治療相關不良事件（TRAEs）發生率為39.4%（85/216）。最常見的不良事件（AEs）包括白細胞減少、皮疹、粒細胞減少、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶升高以及肺炎等。6.9%（15/216）的患者發生了3級AE，其中白細胞減少最常見（33.3%，4/12）。未出現意外AE或AE相關死亡。3例患者因接受四個療程的ICI加化療（紫杉醇和卡鉑）後發生3級皮膚血管瘤而停藥，佔總患者的1.4%（3/216）（表2）。
表2 免疫治療期間發生的TRAEs
總結與展望
本項多中心、回顧性研究驗證了ICI在攜帶KRAS、HER2、MET、BRAF、ALK、ROS1和RET改變的晚期NSCLC患者中的療效。
研究結果顯示，ICI治療的ORR為35.0%，中位PFS和OS分別為6.0個月和21.3個月。亞組分析結果表明，KRAS突變患者顯示出較好的ICI治療反應，中位PFS和OS分別為7.3個月和22.3個月。儘管KRAS突變被認為是不良預後因素，但本研究中KRAS G12C突變亞型與免疫治療的PFS和OS改善顯著相關，提示特定基因亞型可能從ICI治療中獲益。此外，PD-L1表達作為預測ICI療效的指標，在本研究中與KRAS突變患者的PFS和OS獲益相關，但在其他基因改變亞群中並未顯示出一致的相關性。這表明，僅依據PD-L1表達狀態篩選受益人群可能不適用於所有NSCLC患者亞群。安全性方面，本研究的總體AEs發生率為39.4%，3級AEs發生率為5.6%，未觀察到新的或意外的AE或相關死亡。這一結果支援了ICI治療在這一患者群體中的耐受性。
本研究的侷限性包括樣本量小、患者群體異質性以及缺乏PD-L1表達、腫瘤突變負荷（TMB）和共存突變資料，結論需要在未來更大規模的前瞻性研究中進一步驗證。展望未來，期待隨著對NSCLC分子異質性認識的深入，個體化治療策略的開發將為患者帶來更大生存獲益。
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參考文獻：
[1]Tian, T., Li, Y., Li, J., et al. (2024). Immunotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring oncogenic driver alterations other than EGFR: a multicenter real-world analysis. Translational lung cancer research, 13(4), 861–874.
審批編號：CN-148443 有效期至：2025-01-02
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