一旦這種由中國醫生首創的療法被最終證明有效，它將在未來成為外科治療的全新正規化，其臨床意義將是革命性的。
撰文 |凌駿
責編丨汪航
手術治療“老年痴呆”，正在中國多個三甲醫院悄然開展。
今年7月，阿默帶著罹患重度阿爾茨海默病（AD）的婆婆在浙江省人民醫院接受了手術治療，術後三個多月，她發覺婆婆恢復了一些行動能力，偶爾能出門散步，或是爬山。
她們嘗試的這種AD外科治療方式由中國醫生首創，透過“頸深部淋巴管/結-靜脈吻合術（LVA）”，將大腦中的淋巴迴流通路分流，改道至頸深靜脈出顱，從而促進腦內導致AD的有毒物質排出。
目前，這一治療方式還未經最終確證，仍處於臨床試驗階段。今年以來，國內多個省份的數十家醫院陸續透過倫理審查，對患者啟動了研究性質的治療，一旦成功，它將在未來成為AD外科治療的全新正規化，其臨床意義將是革命性的。
但在此之前，仍有很多問題懸而未決。東部某三甲醫院主任醫師張林教授曾主刀過多例AD手術，他告訴“醫學界”，“手術本身不難做，我們也看到了患者症狀的部分改善。可對於中間到底發生了怎樣的生理變化，依舊知之甚少。”
廣東省第二人民醫院阿爾茨海默病臨床研究中心特聘教授欒萍主任則初步觀察到不太理想的結果。她的兩位患者僅在術後兩週內有所好轉，其中一名很快又接近恢復術前症狀。但如今，仍有約300個家庭預約入組她下一階段的試驗，希望能得到手術治療機會。
希望
阿默的婆婆在7年多前患上了AD，從最初的偶爾忘事開始，逐漸失去了正常人的生活能力。2023年，婆婆的病情進展加速，不認人、不愛說話、無法對答、生活不能自理，需要人全天候照顧。
在我國，AD患者大約有1000萬，其中有不少是像阿默婆婆這樣的中、晚期患者，由於缺乏特效治療手段，他們將逐漸失去認知和記憶功能，直至生活無法自理、死亡。
為了治病，阿默一家人曾嘗試過各種治療AD的藥物，包括對症藥物和GV-971等，但收效甚微。今年1月，我國批准了治療早期AD的新藥，但阿默的婆婆用不上，因為MMSE（簡易精神狀態量表）評分0分等指標，意味著疾病已進入了中晚期階段。
瞭解到LVA手術後，用阿默的話說，“試試也許還有改善的希望，不試就真的看到頭了”。抱著這一心態，一家人來到了浙江省人民醫院淋巴外科，在今年7月16日順利完成手術。
陳曉一家也有著相似的經歷。7月29日，陳曉的父親住進了西安鳳城醫院，疾病讓他的性情變得極度暴躁——做核磁共振檢查時需要使用鎮靜劑，打針時直接衝著人就咬。最後，5個人按著才完成了注射。
8月3日，手術後的第三天，“他變得平和起來，聽話、有禮貌，吃飯還讓我先吃。開始有自尊心了，不願意用尿壺，執意要去衛生間，一家人也不用再輪流守著，防止他拔掉引流管。”
“醫學界”查閱發現，今年以來，全國至少已有數十家醫院開展了這一療法，包括重醫附一院、湘雅醫院、哈醫大二院、鄭州市中心醫院、浙江省人民醫院、杭州市第一人民醫院等公立三甲醫院，還有區級醫院，也有像西安鳳城醫院這類的民營醫療機構。
和由神經內科醫生主導的傳統AD診療模式不同，手術治療AD主要由顯微外科等外科團隊領銜，“淋巴水腫的外科治療是顯微外科的專業範疇，包括四肢淋巴水腫後的改道，一直是我們的學科強項。”張林告訴“醫學界”，這與AD外科治療在術式上的原理共通。
“與AD相關的有毒蛋白，包括β-澱粉樣蛋白（Aβ）和異常Tau蛋白等，它們在大腦中堆積，對神經元造成損害，導致其退化或死亡。”張林解釋，“反過來，我們透過手術改道，增加這些有毒蛋白的引流，讓代謝產物排出大腦，理論上就能遏制AD的進一步發展。”
但這僅僅只是理論。AD的治療歷經全球科學家數十年的攻關，一直被視為醫藥研發領域的“黑洞”，也是失敗率最高的研發細分賽道之一，至今缺乏完美的解決方案。
而對於這樣一個“橫空出世”的新技術，起初以神經內科為代表的專家們並不看好。上海一家三甲醫院的AD專家回覆“醫學界”，“我聽說過，目前還缺乏臨床證據。”
當陳曉分享了父親的手術經歷後，她也在網上收到了一些質疑，有人懷疑她是在“打廣告”。而當有人問她“手術必要性大嗎？”時，她說“不知道怎麼回答這個問題，對我們而言實在沒辦法了，最後的一根救命稻草。”
證據
今年8月23日，在廣東省醫學會第二十六次神經病學學術會議上，欒萍教授應邀對兩例AD患者的LVA治療效果進行了口頭彙報。從今年3月起，她帶領的廣東省第二人民醫院阿爾茨海默病臨床研究中心與淋巴顯微外科合作，在廣州市率先啟動了這項研究。
欒萍教授的報告引起了轟動。“有些專家的質疑直接了當，他們問怎麼證明顱內相關淋巴系統的存在，手術改道能代謝廢物？”欒萍告訴“醫學界”，“這是2015年，有科學家發表在Nature的論文發現‘中樞神經淋巴系統’。”
她所說的這項研究，由美國弗吉尼亞大學醫學院的神經科學家Jonathan Kipnis等人主導，2015年發表在頂刊《自然》，研究團隊在小鼠硬腦膜竇內壁上發現了功能性淋巴管，這一系統能夠攜帶腦脊液中的液體和免疫細胞，並與深頸淋巴結相連。
研究人員認為，這些血管獨特的位置，可能阻礙了學界此前的探索，導致了長期以來“中樞神經系統缺乏淋巴管”成為共識。2018年，該團隊又在《自然》發表後續研究，闡述了腦膜淋巴系統迴流障礙與AD之間的關係。
基於這一系列研究成果，2018年，原浙江省人民醫院手外科主任謝慶平教授（現為杭州求是醫院院長）帶隊，於全球首次實施了LVA治療AD。據媒體報道，目前他和團隊已完成了數百例臨床病例的驗證。
張林則在啟動臨床研究前，進行了長達兩年的動物模型驗證。“我們組建了團隊，專門引入神經外科領域的博士後，在動物模型上驗證了‘腦脊液-腦內淋巴迴圈-頸深淋巴結的迴流通路’。”此外，張林還改良了相關技術的實施細節，提高了手術安全性，並進一步提升了引流效率。
欒萍教授有著30餘年的AD臨床診療和科研經驗，對新技術的趨勢長期保持敏感。2021年，她和浙江大學腦科學研究院的專家們進行深入交流，“我第一反應是手術可能會有效，因為從理論上是行得通的。”
在這期間，日益嚴重的全球AD疾病負擔，進一步激發了學界加大從AD基礎研究到開發創新治療方式的投入。2019年的《世界阿爾茨海默病報告》顯示，全球AD患者人數已高達5000萬，預計2050年將增加至1.52億。
2021年，美國國立衛生研究院（NIH）發文，推測針對Aβ靶向創新藥的研發之所以經常得出“好壞參半”的結果，或許就和患者顱內淋巴系統的“排毒效率”有關。2023年7月，謝慶平和美國克利夫蘭診所專家團隊聯合發表文章《重塑大腦：超顯微手術的下一個前沿》，展示了一位84歲、臥床不起的AD男性手術治療後的康復情況。
另一大發現來自於今年10月7日，《美國國家科學院院報》刊發了美國俄勒岡健康與科學大學團隊的研究，團隊透過磁共振追蹤示蹤劑，在5名腦腫瘤患者的大腦中，觀測到了與此前小鼠實驗相似的成像結果。這也是在活體人類研究中，首次支援了腦類淋巴通路的存在。
“但這些研究的證據級別還有限，並未得到所有專家的廣泛認可。”欒萍對“醫學界”直言。在完成了兩例手術治療後，欒萍教授曾試圖在術中取下的淋巴結樣本中，尋找Aβ、Tau蛋白等的蹤跡，反證手術促進了顱內有毒物質的排出，可並未觀察到有價值的發現。
“爭論肯定是有的，主要原因是具體機制並不完全清晰，尤其是術後患者大腦到底發生了怎樣的生理變化。”張林表示，“所以這才要求我們醫生要規範、深入地開展臨床研究，做一些前沿的探索性工作。”
療效
今年上半年，經歷了前期動物實驗和醫院倫理委員會數月的嚴格稽核後，張林招募了一些中、晚期的AD患者，他們以記憶力減退和情緒障礙為主要表現，部分患者有嚴重的淡漠情緒或其他精神行為症狀。
截至10月前，張林團隊已經完成了部分患者的手術治療。“不少患者術前連家人都不認識，上一頓吃了什麼也記不住，而術後僅三、四天左右，症狀很快就有所改善，能回答一些基本的問題。”張林告訴“醫學界”，一半以上的患者症狀屬於明顯改善，隨訪時間最長的已有約半年。
其中，一位檢查提示有海馬萎縮，顱內大量Aβ聚集體沉積的晚期AD患者，手術前已無法處理日常事物，“但術後，我們發現他和周圍人的互動明顯多了，可以做一些簡單的家務，識字讀數等能力也得到改善。”張林介紹。
上海精神衛生中心老年科主任李霞教授等人今年6月發表於《綜合精神醫學》的病例報告則顯示，一名患者在術後5周時，MMSE評分從5分增加到7分，抑鬱情緒消退，tau-PET掃描顯示顱內Tau蛋白總體減少。手術後四個月，家屬反饋患者記憶力正在穩定和改善，每天能做家務。
此外，“醫學界”整理了十餘位患者家屬在社交平臺上的反饋。術後半個月左右，多數患者均呈現出明顯的主觀症狀改善，但不同患者改善的程度不同，且隨著時間推移，部分患者的改善逐漸趨於平穩或停滯。
術後3個多月，阿默觀察到婆婆的情緒和行動能力有所進步，但認知能力的好轉則相對有限。“情緒、聽指令這些有好轉，其他認知並沒有太大改善，大小便還是不能自理，但會自己擦屁股了。”
而對欒萍教授而言，在接連完成兩例晚期AD治療後，一些無法解釋的現象讓她充滿疑惑。
“從呆滯到‘靈光’，手術後他們的眼神瞬間不一樣了。其中一位中年女性頻繁的幻覺症狀消失，能認出照顧她的家人，老年男性患者的吞嚥功能則迅速恢復。”欒萍告訴“醫學界”，“作為一名AD的臨床和科研工作者，當時我非常興奮，心想幾十年了，這個病終於要有突破了。”
但欒萍教授沒想到的是，僅僅過了兩週，這名女性患者又重新出現了幻覺症狀，認知功能也下降到術前水平，記不得家人。男性患者的生活自理能力約提升了20%，但大小便失禁的情況依然存在，認知功能則沒有任何提升。
“在8月的學術會議上，我客觀闡述了初步的臨床結果，專家們也給出了各自的推測。”欒萍說，“有人認為，或許是因為手術麻醉重啟了晚期AD患者的一些神經功能，導致一過性‘好轉’。還有人猜想是否和中醫理論中的穴位有關，有一定的隨機性。”
為了找尋答案，目前欒萍教授又招募了約50名晚期AD患者，“AD造成的社會和家庭負擔實在太重了，我們不想放過任何機會。對於患者家屬，即便我們已明確告知是‘新技術探索階段’，不能保證有效，他們還是‘排著隊’想盡早入組。”
“這個療法到底有沒有效？是什麼原因導致了這些現象？如果有效，患者病情又能好轉多少？我想這50例手術做完後，至少我這裡能給出一個相對可靠的回答。”欒萍說。
疑問
在開啟新一輪臨床試驗前，欒萍教授計劃再拜訪幾位顯微外科領域的權威專家，探討手術操作上的相關經驗。
“根據原理，這個手術成功的關鍵是將患者頸深部淋巴管和靜脈進行吻合，但人的頸部有眾多淋巴管和靜脈，包括淺表部、中間部位的，我們如何證明就精準、全面地找到了相關的解剖結構？我一直懷疑此前的兩例‘失敗’，是否正確吻合到了顱內至頸深部的淋巴管。”欒萍說。
張林告訴“醫學界”，LVA本身並不是一項新技術，但將其創新用於AD治療時，主刀團隊的手術水平、對解剖學的理解、技術細節的實施，以及客觀上患者不同的基礎身體情況等，都可能導致療效不同。
“雖然都是同一種療法，但不同團隊的手術方案存在差異。這也意味著即便最終被證明有效，如何去制定一個相對統一、最有效的治療策略，也是非常大的挑戰。”張林說。
此外，兩位專家均對“醫學界”強調，由於是試驗性質的研究，目前LVA只被允許在“無藥可治”的中、晚期AD患者中開展。在這個階段，患者的神經細胞已不可逆的大量受損，此時再引流排出顱內的有毒蛋白，最多也只能適度緩解病情，阻止疾病進展，無法實現“治癒”。
“從這個角度分析，待積累了更多證據後，未來能否把手術干預的時間提前？提前到哪一階段？”欒萍說，“此前的‘失敗’是否是因為患者病情過重，要相對早期手術才有效？還有很多問題等待解答。”
張林也希望後續能推進更多早期干預方面的研究，“對於AD這樣一種疾病，無論是什麼治療手段，預防永遠比後期治療效果更好。”
事實上，雖然Aβ、Tau蛋白是致病的主流學說，但學術界目前普通認為，AD無法用單一的病因解釋，疾病進展的過程中還涉及眾多複雜、未被完全闡明的生理過程。
正因如此，不僅僅是藥物治療和外科手術，包括神經調控、基因治療、幹細胞療法在內，近年來全球關於AD創新療法的各類探索齊頭並進。今年年初，《綜合精神醫學》釋出的一項研究顯示，透過經顱磁刺激神經調控，20位早期AD患者的平均MoCA痴呆評分在一年內得以維持，海馬萎縮較對照組有所減少。
欒萍對“醫學界”表示，在動物實驗中，透過解剖可以實時觀察小鼠的大腦變化，精準分析影響療效的因素，並針對性地進行調整。“但這在‘活人研究’中是不可能的，只能靠醫生們長期、大量地分析臨床結果，去推動研究進展。”
從否定、質疑、觀望到試圖瞭解、參與，張林還觀察到，近兩年，不同學科的醫生對這種手術療法的接受度正在逐漸提高。
“一些海外的團隊也聯絡了我們，想來參觀手術過程，探討這一技術的可行性。”張林表示，顯微外科、神經內科、功能神經外科、病理科、影像科、康復科......手術治療AD領域最終需要多學科專家的廣泛合作。
“從我的研究中，我觀察到早期患者的症狀有明顯改善，但一年後能否維持？是否需要覆盤並改進治療方案？在完成約一年半的隨訪後，我們會將相關資料進行分析整理，得出一個更科學的結論。”張林說。
（阿默、陳曉、張林教授均為化名）
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來源：醫學界
校對：臧恆佳
編輯：趙 靜
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