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MONARCH 2試驗中機器學習預測CTCs是HR+/HER2-晚期乳腺癌的獨立預後因素

2024-12-04 18:24:55

需要結合CTCs分層擴大生物標誌物分析,以改善生物標誌物驅動的藥物開發。

2024年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會已於當地時間5月31日-6月4日在美國芝加哥盛大召開,大會期間公佈了眾多領域的重磅研究成果。HR+/HER2-是乳腺癌的最常見亞型,CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療在該領域扮演著重要角色,備受領域學者重點關注,相關前沿進展也在今年的ASCO大會上驚豔亮相。不僅如此,圍繞CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床證據仍在不斷積累中,諸如MONARCH 2研究驗證了阿貝西利與氟維司群聯合療法在HR+/HER2-轉移性乳腺癌中的療效。

在近期披露的相關進展中,研究者利用K-近鄰(KNN)機器學習演算法對包含2436例轉移性乳腺癌(MBC)患者的資料集進行訓練,以計算預測(CTCs)值,並將患者分為預測IV期侵襲性(pIV期侵襲性,≥5個預測CTCs)和預測IV期非侵襲性(pIV期非侵襲性,<5個預測CTCs)兩組。結果表明[1],在進行多變數Cox迴歸分析後,CTCs數量被確認與總生存期(OS)獨立相關,並且這種影響與其他因素(例如ECOG體能狀態評分、肝臟受累、僅骨轉移的疾病狀態以及治療組)一起被考慮在內,能夠獨立地預測患者的OS獲益。此外,pIV期非侵襲性亞組中接受阿貝西利聯合氟維司群治療的患者預後最佳,並且在各個亞組中,阿貝西利聯合氟維司群對OS的治療效果顯示出一致性。現將研究主要內容梳理如下,以饗讀者。

研究方法

在III期MONARCH 2試驗中,利用KNN機器學習演算法對CTCs進行了預測性計算。MONARCH 2試驗納入了接受內分泌治療後疾病進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,且不考慮其絕經狀態。在每個28天的治療週期中,患者接受每日兩次150mg阿貝西利或安慰劑分別聯合500mg氟維司群治療,直至疾病進展、死亡或因其他任何原因中斷治療。

排除晚期階段接受過>1次內分泌治療或任意化療的患者。KNN是一種監督式機器學習演算法,適用於解決分類和迴歸兩類問題。該演算法模型先前已透過歐洲彙總分析聯盟(EPAC)及MD安德森癌症中心提供的2436例晚期乳腺癌患者的綜合資料集進行訓練,旨在識別血液中CTCs數量達到或超過5/7.5ml的患者,進而區分IV期侵襲性乳腺癌與IV期非侵襲性乳腺癌。根據雌激素受體狀態(ER)(陽性vs.陰性)、孕激素受體狀態(PR)(陽性vs.陰性)、HER2狀態(陽性vs.陰性)、治療線(連續變數)、骨和肝臟受累(是vs.否)訓練模型,然後將具有所有必要特徵的患者(2248例)以3:1的比例隨機分配到訓練集(1687例)和驗證集(561例)。

該分類器的準確率為65.1%,其預後影響導致預測的IV期侵襲性乳腺癌(pIV期侵襲性乳腺癌)與預測的IV期非侵襲性乳腺癌(pIV期非侵襲性乳腺癌)的風險比(HR)為1.89(P<0.001),與實際CTCs計數的患者相似(HR 2.76;P<0.001)。該模型進一步細化了通常被視為預後一致的臨床亞組,例如僅骨轉移或肝轉移的患者。此外,在一個由446例HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者組成的獨立回顧性資料庫中,對分類器的效能進行了驗證。

研究結果

KNN分類器可適用於隨機試驗資料集

MONARCH 2入組了669例內分泌耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者,644例患者符合KNN條件。基線時,411例(63.8%)患者年齡<65歲,473例(73.5%)有繼發性內分泌耐藥,532例(82.7%)為絕經後。175例患者(27.2%)觀察到僅骨轉移,173例患者(26.9%)觀察到肝轉移,189例患者(29.4%)觀察到肺部受累。

歸類為pIV期侵襲性乳腺癌和pIV期非侵襲性乳腺癌的患者分別為183例(28%)和461例(72%)。除PR(P<0.001)、肝轉移(P<0.001)和轉移部位數量(P<0.001)外,pIV期侵襲性乳腺癌和pIV期非侵襲性乳腺癌之間的所有基線特徵平衡。

pIV期侵襲性乳腺癌和pIV期非侵襲性乳腺癌的中位PFS分別為10.7個月和15.3個月(P=0.0011)(圖1A),中位OS分別為47.8個月和32.2個月(P<0.0001)(圖1B)。

圖1.透過預測CTCs分層的不同疾病患者PFS(A)和OS(B) Kaplan Meier曲線。pIV期侵襲性乳腺癌和pIV期非侵襲性乳腺癌的中位PFS分別為10.7和15.3個月(P=0.0011)(A),而OS分別為32.2和47.8個月(P<0.0001)(B)。

預測CTCs是OS的獨立預後因素

單變數分析後,觀察到預測CTCs對PFS和OS的預後影響(分別為HR=1.39,95%CI,1.14-1.69,P=0.001和HR=1.67,95%CI,1.33-2.10,P<0.001),包括ECOG體能狀態(分別為HR=1.43,95%CI,1.19-1.72,P=0.0001和HR=1.68,95%CI,1.35-2.09,P<0.0001)、肝轉移(分別為HR=1.62,95%CI,1.33-1.97,P<0.0001和HR=1.74,95%CI,1.38-2.19,P<0.0001)、僅骨轉移(分別為HR=0.68,95%CI,0.55-0.84,P=0.0004和HR=0.66,95%CI,0.51-0.85,P=0.0014)和治療組(分別為HR=0.55,95%CI,0.45-0.66,P<0.0001和HR=0.76,95%CI,0.61-0.95,P=0.0177)也觀察到與預後顯著相關(表1和表2)。

表1. PFS的單變數和多變數預後分析

表2. OS的單變數和多變數預後分析

多變數Cox迴歸分析顯示,預測CTCs是OS的獨立預後因素(HR=1.36,95%CI,1.03-1.79,P=.0301),並且當與ECOG體能狀態(HR=1.74,95%CI,1.39-2.17,P<0.0001)、肝轉移(HR=1.37,95%CI,1.03-1.82,P=0.0298)和治療組(HR=0.74,95%CI,0.59-0.93,P=0.01)因素一起考慮在內時,同樣被證實與預後獨立相關(表3)。

pIV期非侵襲性乳腺癌亞組接受阿貝西利聯合氟維司群治療的患者在PFS(圖2A)和OS(2B)方面均表現出最佳的預後(中位PFS:19.4個月,P<0.0001;中位OS:55.5個月,P<0.0001)。另一方面,接受安慰劑治療的pIV期侵襲性乳腺癌亞組患者的預後最差(中位PFS:7.1個月,P<0.0001;中位OS:27.5個月,P<0.0001)(圖2A和2B)。

圖2.透過預測CTCs分層的不同疾病亞組患者接受阿貝西利或安慰劑分別聯合氟維司群治療的PFS(A)和OS(B) Kaplan Meier曲線

預測CTCs可結合臨床特徵探索關注的潛在亞組

研究將預測CTCs結果與臨床相關的因素結合起來,以建立具有相似特徵(同質性)的患者亞組,從而突出一些假設生成的特定情況。例如在年齡<65歲的患者中,與pIV期侵襲性乳腺癌相比,pIV期非侵襲性乳腺癌亞組OS獲益顯著更優(中位OS 51.3 vs. 29.3個月,P<0.0001)(圖3A)。

pIV期非侵襲性乳腺癌亞組在內臟轉移(pIV期非侵襲性乳腺癌和pIV期侵襲性乳腺癌的中位OS分別為44.9個月和28.8個月,P<0.0001)(圖3D)或肝轉移(pIV期非侵襲性乳腺癌和pIV期侵襲性乳腺癌的中位OS分別為38.7和27.6個月,P=.0263)(圖3E)患者中同樣具有顯著有利的預後。

預測CTCs也能對患者進行顯著分層,且與既往治療線(無既往治療線P<0.0001;既往治療線P=0.0299)和內分泌敏感性(原發性耐藥P=0.0112;繼發性耐藥P=0.0004)無關(圖3B和3C)。

研究還透過亞組分析探索阿貝西利聯合氟維司群對OS的治療結局,結果觀察到所有亞組均有一致的獲益(圖3G)。在pIV期非侵襲性乳腺癌亞組中,OS HR=0.68(95%CI,0.52-0.89),而在pIV期侵襲性乳腺癌亞組中觀察到HR=0.89(95%CI,0.60-1.35),相互作用的P值為0.262(圖3G)。

圖3.預測CTCs和不同臨床特徵亞組的OS Kaplan Meier曲線(A-F)和森林圖(G)。在年齡<65歲(A)的患者中,pIV期非侵襲性乳腺癌的OS顯著更優(P<0.0001)。預測CTCs能夠對患者進行分層,無論既往治療線(B)和內分泌敏感性(C)如何(原發性耐藥P=0.0112;繼發性耐藥P=0.0004)。pIV期非侵襲性乳腺癌在內臟轉移(D)(P<0.0001)或肝轉移(E)(P=0.0263)患者中具有顯著更優的預後。在所有亞組中,阿貝西利聯合氟維司群對OS的治療結局一致(G)

研究總結

該研究是首次分析CTCs模型用於IV期疾病分層,這也給到臨床重要啟示,需要在CTCs分層的基礎上擴大對耐藥生物標誌物的評估,從而改善以生物標誌物為驅動的藥物開發和個性化治療。實際上,CTCs計數可以透過針對IV期疾病中的不同侵襲性亞組來最佳化臨床試驗資源,以提高試驗中的事件發生率,從而在試驗設計中實現更小的樣本量需求和更短的隨訪週期。

參考文獻:

1.Gerratana L, Kocherginsky M, Davis AA, et al. Circulating Tumor Cells Prediction in Hormone Receptor Positive HER2-Negative Advanced Breast Cancer: A Retrospective Analysis of the MONARCH 2 Trial. Oncologist. 2024 Feb 2;29(2):123-131.

審批編號:CN-147876 有效期至:2025-11-21本材料由阿斯利康提供,僅供醫療衛生專業人士參考

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