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2024免疫治療年終盤點，新突破湧現。
免疫治療作為卵巢癌治療領域的革新力量，近年來備受矚目。步入2024年，卵巢癌免疫治療領域取得了諸多突破性進展，新藥研發、聯合治療方案以及個性化治療策略等方面的眾多研究成果，不僅為卵巢癌患者帶來了新的希望，也展示了免疫治療在卵巢癌治療中的巨大臨床應用潛力。本文精心整理了2024年度卵巢癌免疫治療領域的重磅研究成果，深入剖析了這些成果的臨床意義，以及它們對未來卵巢癌治療趨勢的影響，以饗讀者。
AGO-OVAR 2.29/ENGOT-ov34研究的最終OS和PFS結果：阿替利珠單抗與安慰劑聯合貝伐珠單抗和非鉑類化療治療復發卵巢癌。
2024年ASCO年會上展示的一項研究AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34（NCT03353831）旨在評估阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗和非鉑類化療方案治療複發性卵巢癌患者療效。（摘要號LBA5501）[1]
圖1.AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34研究幻燈封面
該研究是一項隨機、雙盲、III期臨床試驗，共計納入了574例複發性卵巢癌（ROC）患者。入組標準為在完成鉑類化療後發生首次或二次復發距末次治療時間均<6個月或發生第三次復發的患者。入組患者以1:1的比例隨機分配到阿替利珠單抗組（n=285例）或匹配的安慰劑組（n=289例）（840mg，每2周給藥1次）。兩組患者均接受貝伐珠單抗（10mg/kg，每2周給藥1次）聯合紫杉醇（80mg/m 2 ，每1周給藥1次）或聚乙二醇脂質體阿黴素（PLD）（40mg/m 2 ，每4周給藥1次）治療（圖2）。研究主要終點為意向治療（ITT）人群的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要終點為疾病緩解率（ORR）和疾病持續緩解時間（DOR）及安全性等。
圖2.AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34研究設計
有46%的患者接受了PLD治療，54%的患者接受了紫杉醇治療。7例患者沒有開始研究藥物治療。36.4%的患者既往接受過3線治療，72.5%的患者接受過貝伐珠單抗治療，40.8%的患者接受過PARP抑制劑治療。25.8%的患者PD-L1陽性。（圖3）
圖3.AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34研究患者基線
阿替利珠單抗組的中位PFS為6.4個月（95%CI: 6.1-7.5），安慰劑組為6.7個月（95% CI: 6.2-8.1），（HR=0.87；95% CI: 0.73-1.04；P=0.12）（圖4）。阿替利珠單抗組的中位OS為14.2個月（95% CI: 13.0-16.1），安慰劑組為13.0個月（95% CI: 11.9-15.1）（HR=0.83；95% CI: 0.68-1.01；P=0.06）（圖4）。
圖4.AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34研究ITT人群的PFS和OS結果
阿替利珠單抗組的ORR為39.6%（95% CI: 33.6%-45.6%），其中4.3%的患者完全緩解（CR），35.3%的患者部分緩解（PR）。在安慰劑組中，ORR為43.5%（95% CI: 37.4%-49.7%），其中2.4%的患者獲得CR，41.1%的患者獲得PR（圖5）。阿替利珠單抗治療的中位DoR為8.6個月（95% CI: 6.9-10.4），而安慰劑組為6.1個月（95% CI: 5.3-7.2）（圖5）。阿替利珠單抗與對照組相比，ORR相似，但DoR更長且該結果與PD-L1狀態無關。
圖5.AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34研究ITT人群的ORR和DOR結果
安全性方面，阿替利珠單抗組和安慰劑組中分別有71.5%和68.9%的患者報告了≥3級不良反應（AE）。阿替利珠單抗組中63.7%的患者和安慰劑組中51.4%的患者出現了嚴重不良反應（SAE）（圖6）。
圖6.AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34研究安全性結果
本研究結果顯示，在非鉑單藥化療聯合貝伐珠單抗治療中增加阿替利珠單抗並未顯著改善ROC患者的PFS和OS，且阿替利珠單抗組和安慰劑組有相似的ORR。但阿替利珠單抗組的緩解持續時間DOR更長，這提示鉑耐藥復發卵巢癌患者中仍有部分患者可能會從免疫檢查點抑制劑的治療中獲益，且總體而言安全性在預期範圍內。未來需要更多的基礎研究，篩選出潛在的獲益患者。
評估阿替利珠單抗對比安慰劑聯合標準化療+貝伐珠單抗治療鉑敏感復發卵巢癌患者的Ⅲ期ATALANTE/ENGOT-ov29試驗的最終總生存期
2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會中，報告了評估阿替利珠單抗對比安慰劑聯合標準化療+貝伐珠單抗治療鉑敏感復發卵巢癌（PSR）患者的Ⅲ期ATALANTE/ENGOT-ov29試驗的研究結果。（摘要號：712MO）[2]
圖7.ATALANTE/ENGOT-ov29研究幻燈封面
該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估阿替利珠單抗聯合卡鉑為基礎的化療及貝伐珠單抗在PSR患者中的療效和安全性。共計納入614名患者，按照2:1的比例隨機分配至阿替利珠單抗組（n=410）和安慰劑組（n=204）。主要研究終點為PFS和OS，次要終點包括從隨機化至首次後續治療的時間(TFST)、至第二次後續治療的時間(TSST)安全性和健康相關生活質量（HrQoL）（圖8）。
圖8.ATALANTE/ENGOT-ov29研究設計
在ITT人群中，阿替利珠單抗組的中位PFS為15.2個月，安慰劑組為13.1個月，差異未達到統計學意義（P=0.40）（圖9）。阿替利珠單抗組的中位OS為35.75個月，安慰劑組為30.62個月（圖9）。60個月時，阿替利珠單抗組的OS機率為27%，顯著高於安慰劑組的17%。在PD-L1陽性患者中，阿替利珠單抗組的中位PFS為13.6個月，優於安慰劑組的11.3個月（P=0.035）（圖9）。在復發時間>12個月和僅接受過一線化療的患者中的阿替利珠單抗的療效獲益更為顯著。安全性方面，阿替利珠單抗組的安全性與既往免疫治療加貝伐珠單抗的報告一致，未發現新的安全問題。
圖9.ATALANTE/ENGOT-ov29研究PFS和OS結果
ATALANTE研究結果顯示，阿替利珠單抗在ITT中未能顯著改善PFS，但在PD-L1陽性患者中，其加入顯著延長了PFS且阿替利珠單抗顯著提高了患者的總生存期，這一發現對晚期卵巢癌患者具有重大臨床意義。此外，研究還發現，對於晚期復發且僅接受一線化療的特定患者亞群，阿替利珠單抗的療效可能更為顯著，這為未來的個體化治療策略提供了寶貴的新思路。未來的研究需要進一步探索如何更好地識別那些最有可能從阿替利珠單抗治療中獲益的患者，以實現更精準的治療。
PRESERVE-004/GOG-3081(NCT05446298):gotistobart(pH敏感抗CTLA-4)聯合帕博利珠單抗治療鉑耐藥卵巢癌的Ⅱ期隨機劑量最佳化試驗
2024年ESMO年會中，報告了探索pH敏感抗CTLA-4抗體gotistobart聯合標準劑量帕博利珠單抗治療鉑耐藥復發卵巢癌患者的安全性、療效和劑量最佳化的隨機、Ⅱ期、劑量最佳化PRESERVE-004/GOG-3081研究。（摘要號LAB 32）[3]
圖10.PRESERVE-004/GOG-3081研究封面
該研究共計納入62例鉑耐藥、高級別漿液性卵巢癌患者，按照2:1的比例隨機分配至gotistobart 1mg/kg+帕博利珠單抗200mg組（n=33）和gotistobart 2mg/kg+帕博利珠單抗200mg組（n=29）（圖11）。主要終點為研究者評估的ORR和安全性，次要終點為DoR、疾病控制率（DCR）、腫瘤最佳總體療效（BOR）、PFS和OS，探索性重點為藥代動力學（PK）和暴露-效應（ER）及TREA相關研究終止（圖11）。
圖11.PRESERVE-004/GOG-3081研究設計
早期結果顯示：gotistobart 1mg/kg組ORR為25%，3.1%（n=1）的患者達到CR，21.9%的患者達到PR（n=7），21.9%的患者SD（n=7）；gotistobart 2mg/kg組ORR為27.6%，6.9%（n=2）的患者達到CR，20.7%的患者達到PR（n=6），13.8%（n=4）的患者SD。
圖12.PRESERVE-004/GOG-3081研究ORR結果
安全性方面gotistobart 1mg/kg組和gotistobart 2mg/kg組中分別有75.8%和86.2%的患者報告了≥3級AE，在兩種劑量水平下，gotistobart+帕博利珠單抗的耐受性都是可控的，沒有新的安全性訊號（圖13）。
圖13.PRESERVE-004/GOG-3081研究安全性結果
PRESERVE-004/GOG-3081研究結果顯示的初步療效結果令人鼓舞，最終的最終的劑量選擇將基於安全性、有效性和藥理學的綜合考慮。如果進一步分析得以確認，那麼可以在隨機環境下探索gotistobart與帕博利珠單抗在原發性耐藥癌症（PROC）中的聯合應用。
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參考文獻
[1]Frederik Marmé,et al.Atezolizumab versus placebo in combination with bevacizumab and non-platinum-based chemotherapy in recurrent ovarian cancer: Final overall and progression-free survival results from the AGO-OVAR 2.29/ENGOT-ov34 study.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5501)
[2]JEAN E K.Final overall survival (OS) from the phase III ATALANTE/ENGOT-ov29 trial evaluating atezolizumab (Atz) versus placebo with standard chemotherapy (Cx) plus bevacizumab (bev) in ovarian cancer (OC) patients (pts) with platinum-sensitive relapse (PSR).2024 ESMO.712MO.
[3]Joyce Barlin,et al.A randomized, phase II, dose optimization of gotistobart, a pH-sensitive anti-CTLA-4, in combination with standard dose pembrolizumab in platinum-resistant recurrent ovarian cancer: Safety, efficacy and dose optimization (PRESERVE-004/GOG-3081).2024 ESMO.LBA32
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審批編號：CN-150246過期日期：2025-12-15
