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1918年，當一戰的形勢逐漸明朗時，著名的物理學家愛因斯坦收到一位女性朋友的委託，希望他寫信勸勸她當時在一個精銳騎兵團擔任醫生的兒子——讓他重回學術界。這位母親認為，失去兒子的才能會是這個世界的悲劇。13年後，這位醫生不負所望，成為了當年唯一的諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者。這個擅長馬術的醫生正是德國生物化學家奧托·海因裡希·瓦爾堡（Otto Heinrich Warburg），他因為發現線粒體中“呼吸酶的性質和作用方式”於1931年獲得了諾獎。
△ 照片最左側的人是奧托·海因裡希·瓦爾堡（來源：維基百科）
瓦爾堡的一生共獲得了47次諾獎提名，而他在一生中都在研究兩個基本的生物學問題：生命的能量是什麼？以及癌細胞和正常細胞在代謝上的差異。如今來看，瓦爾堡極富遠見，癌細胞的能量代謝至今都是科學界最受關注的領域之一。20世紀20年代，瓦爾堡曾發現癌細胞可以進行有氧糖酵解——在有氧的情況下，也能吸收大量葡萄糖產生乳酸。這個過程在它們的細胞質中進行，因此不需要線粒體，可以產能更快，可以讓癌細胞實現快速增長。
當時，瓦爾堡認為，這是由於癌細胞線粒體異常或者缺陷導致的。不過後續的一些研究顯示，癌細胞的線粒體可能並不會有明顯缺陷，反而是缺少線粒體，會讓它們的致癌性降低。一個觀點則認為，腫瘤細胞擁有代謝可塑性，可以在糖酵解和氧化磷酸化（需要線粒體，產能更多）之間切換，以適應不同的生存挑戰。
相比之下，人體內正常的細胞則非常依賴線粒體供能，而癌細胞似乎不僅知道這一點，還以此發現了打倒抗癌的T細胞的方式。3年前，美國哈佛醫學院的副教授Shiladitya Sengupta的研究團隊在《自然·生物技術》（Nature Biotechnology）上發表了一項研究。他們發現，癌細胞的體表會伸出多個“大手”，即長的奈米管道，以連線T細胞。這個舉動充滿敵意，它們會透過管道，偷走T細胞的線粒體。
科學家認為癌細胞對免疫細胞使出了一招“釜底抽薪”，而隨著T細胞被“偷家”，它們也會失去戰鬥能力，從此一蹶不振。
△ 線粒體，沒有它一個都別想活（除了原核生物）（來源：維基百科）
或許是看到T細胞過於慘兮兮，今年9月，Sengupta的研究團隊又在《細胞》（Cell）上發表了一篇論文。這次，他們為T細胞找到了一個能為其“超能充電”的後援。那麼獲得超能狀態的T細胞對戰癌細胞，勝算又有幾何呢？
01
T細胞：完蛋，血條掉完了
當T細胞到達腫瘤周圍時，腫瘤微環境中的多種分子，就會開始抑制T細胞的活性。而之後，T細胞更是會被偷走一些供能的線粒體，變得舉步維艱，很快便走向了衰竭。這有點像是在反派大佬的壓迫下，頂尖高手的裝備、血量一頓狂掉，最後各種修煉的絕招完全沒有機會發揮出來。
△ 三個T細胞圍攻癌細胞（來源：維基百科）
而這個過程似乎是不可逆的。科學家就曾發現如果將細胞中的線粒體全部去除，它們就無法產生新的線粒體。這個現象可以追溯到真核細胞中線粒體的起源。線粒體是真核細胞中一個關鍵的細胞器，內共生假說和現有的基因資料都證實，線粒體可能起源於阿爾法變形菌。線粒體也只能透過二元裂變形成，這正是細菌和古細菌使用的細胞分裂形式。
不過就算癌細胞會偷家，也不是全然沒有希望。一些研究人員就觀察到，一些細胞的線粒體可以轉移到受損細胞中，促進受損細胞修復。這也讓研究人員產生了一種新想法，給T細胞也輸點線粒體，讓它們恢復戰鬥力。
02
線粒體：一種戰略資源
線粒體轉移最主要的方式之一就是利用奈米管道。這種奈米管是細胞利用F-肌動蛋白形成的膜突起，它可以跨越很遠的距離來橋接兩個細胞。在這項新研究中，Sengupta和同事發現在人和小鼠體內，一種存在於人骨髓中的多能幹細胞——骨髓基質細胞（BMSC）和CD8+ T細胞之間都會存在複雜的奈米管。其中BMSC會參與調節T細胞的功能和分化。
△ BMSC和T細胞之間的奈米管道
為了確定BMSC是否會向CD8+ T細胞輸送線粒體，研究人員用人和小鼠的細胞分別進行了實驗。他們先用紅色熒光蛋白（DsRed）標記了BMSC中線粒體的亞基蛋白，再將BMSC和CD8+ T細胞共培養24小時後。結果發現，部分人和小鼠的CD8+ T細胞出現了紅色熒光蛋白的訊號。
研究人員還使用鬼筆環肽-綠色熒光（Phalloidin Green）對BMSC和CD8+ T細胞的F -肌動蛋白進行標記。當他們放大奈米管上的一些細節時，有了一個預期中的發現：綠色熒光的下面，有紅色熒游標記的線粒體在移動。這也證實了研究人員的猜測，線粒體可以藉由奈米管道，從BMSC運輸到CD8+ T細胞。
△ 在綠色熒游標記的奈米管道之下，是紅色熒游標記的線粒體
如果說，癌細胞和T細胞之間的奈米管是吸走T細胞能量的“巨大吸管”。那麼，BMSC和CD8+ T細胞之間的則是一條緊急救援奈米管道，而在這些奈米管道的構建中，關鍵的TLN2基因發揮了重要作用。在CD8+ T細胞或BMSC中的TLN2缺失，都足以顯著損害線粒體轉移率。在BMSC中，這種影響尤為顯著。
03
上擂臺，“超能”T細胞！
線粒體的一個關鍵任務是透過有氧呼吸產生能量。研究人員發現，當CD8+ T細胞接受線粒體，會變身為擁有更高基礎呼吸的“超能”T細胞，其備用呼吸能力（SRC）也會提高，可以幫助T細胞應對高能量代謝的情況。
而這些“超能”T細胞更能有效地進入腫瘤內部，而那些正常的T細胞仍然會被排除在腫瘤之外，只能在腫瘤外圍發揮功能。線上粒體的加持下，這些“超能”T細胞的代謝率也不會受到腫瘤的明顯影響。
小鼠實驗顯示，擁有“超能”T細胞的患癌小鼠的生存時間明顯更長。這些“超能”T細胞在腫瘤微環境中更加活躍，發揮出了真正的殺傷能力，可以讓腫瘤消退更快。研究人員表示，BMSC的線粒體對對抗腫瘤的CD8+ T細胞產生了深遠的影響：讓這些“超能”T細胞的存活率增加，擁有了強勁的、在腫瘤中擴張的能力。與此同時，它們對腫瘤引起的耗竭有了更強的抵抗力，且能變身為更具殺傷能力的“殺手”——高度特化的細胞毒性效應細胞。
△ 來源：Pixabay
更令人驚喜的是，這個效果並不是短暫的，而是可以長期存在。這些“超能”T細胞獲得的線粒體可以透過重複分裂，傳遞給它們的子細胞。在轉移過程發生1個月後，“超能”T細胞仍然擁有更多的線粒體。
04
這是一輛賽車
9月27日，一項發表於《轉化醫學雜誌》（Journal of Translational Medicine）的研究也證實，線粒體轉移可以逆轉T細胞的命運軌跡，讓它們對凋亡等死亡指令，擁有更高的抵抗能力。另外，如果將線粒體提供給能特異性抗癌的CAR-T細胞，這些細胞將會在人體存活更長的時間，發揮更強的抗癌能力。
巴西里約熱內盧國家癌症研究所（INCA）的研究員、文章的共同作者之一Martín Hernán Bonamino表示，這就像是將一輛標準轎車改造成一輛賽車。那些接受了線粒體的CAR-T細胞不僅生存率提高，還具備了最佳的效能，能更有效地攻擊癌細胞。
總的來說，一個最關鍵的決定因素是線粒體的結構和功能是否正常，而這和線粒體DNA的突變密切相關。大約60%的癌症病例發生在65歲及以上的患者中，而線粒體DNA發生累積損傷的可能性是核DNA的10倍。因此，癌症患者線粒體DNA中累積突變，可能會更多，而他們的線粒體是否正常，能否都發揮該有的作用，或許還是一個值得深入探究的問題。另外，研究人員較為擔憂的一點是，在現有的轉移過程中，線粒體轉移率較低，大約為10%左右，這可能會影響這一方式後續在臨床上的相關應用。
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撰文：clefable | 審校：冬鳶 |參考資料：
[1] https://medicalxpress.com/news/2024-10-cellular-power-stem-cells-lifeline.
[2] https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-05627-4
[3] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00956-5?
[4] https://www.nature.com/articles/s41565-021-01000-4
