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T-DXd與吡咯替尼聯合方案為HER2陽性晚期一線患者開闢聯合治療新前景。
2024年12月10日，第47屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）隆重啟幕。作為乳腺癌研究領域規模最大、最具盛名的科學聚會之一，SABCS大會集結了近一年來乳腺癌領域的最新研究成果、臨床實踐經驗、治療進展和技術創新等內容。
近年來，抗體偶聯藥物（ADC）在乳腺癌領域取得了諸多重磅成果，此次SABCS會上的ADC相關研究進展同樣備受學者關注。值得注意的是，中國醫學科學院醫院徐兵河院士牽頭的TROPHY研究入選了大會壁報（poster）（摘要號：P5-05-09）[1]，首次公佈了Ib期分析結果，確定了II期推薦劑量（RP2D）並展現出良好的用藥安全性。對此，醫學界特邀主要作者中國醫學科學院腫瘤醫院樊英教授，深入解讀關鍵研究內容，探討最新進展。
圖1 研究壁報圖片
探尋不止：HER2陽性晚期乳腺癌一線聯合治療方案的探索與前景
HER2陽性乳腺癌約佔全部乳腺癌病例的15%至20%[2]，易於復發和轉移，預後較差。隨著對HER2機制的深入研究和新藥的研發，HER2陽性早期乳腺癌的治癒率顯著提高，但仍有相當比例的患者在治療後出現復發或轉移。目前，對於HER2陽性晚期乳腺癌，一線方案主要以曲妥珠單抗為基礎的聯合治療為主。然而，許多患者在接受治療約一年半後仍面臨疾病進展的風險，這表明HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療仍面臨諸多挑戰。當前，臨床研究正致力於進一步提高療效並探索新的聯合治療方案，以期改善患者預後和生活質量。
此前，已有不少研究探索了曲妥珠單抗為基礎的雙靶及新型聯合方案。例如，CLEOPATRA研究8年以上隨訪結果顯示 [3] ，曲妥珠單抗聯合多西他賽化療基礎上增加帕妥珠單抗顯著改善了晚期患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），8年裡程碑式OS率為37％，且不良反應可控。CLEOPATRA研究確立了曲帕雙靶治療在HER2陽性晚期乳腺癌中的一線治療地位。然而，中國人群曲妥珠單抗早期經治人群佔比較高，導致雙靶治療療效不足，針對這一困境，PHILA研究創新性探索了大分子單抗與國產小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吡咯替尼聯合治療的療效。此前公佈的結果顯示 [4] ，吡咯替尼組中位PFS長達24.3個月，相比對照組的10.4個月顯著延長，降低疾病進展和死亡風險59%。目前，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽方案已成功獲批HER2陽性晚期乳腺癌一線治療適應症，成為國內多部權威指南推薦的一線治療方案之一。
大分子ADC藥物聯合TKI的新型聯合方案也是研究熱點方向之一。HER2CLIMB-02研究 [5] 是首個ADC藥物聯合小分子TKI用於HER2陽性晚期乳腺癌患者的III期臨床研究，結果顯示，與安慰劑+T-DM1相比，圖卡替尼+T-DM1治療的患者PFS顯著延長（9.5個月vs 7.4個月，HR=0.76，95%CI，0.61-0.95，P=0.0163）。而隨著DESTINY-Breast03（DB03）研究[6,7]以及DESTINY-Breast07（DB07）[8]等研究的優異療效出爐，新型ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）已展現出二線治療突破性療效以及一線應用的潛力。DB03是首個在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中比較T-DXd與T-DM1療效的III期臨床研究，T-DXd以中位PFS超T-DM1四倍的優秀表現成功取代了T-DM1的二線治療地位。關鍵結果 [9] 顯示，T-DXd組的中位PFS為28.8個月，顯著優於T-DM1組的6.8個月；中位OS分別為52.6個月和42.7個月（HR=0.73，95%CI，0.56-0.94）。基於此，T-DXd於2023年2月在中國獲批用於治療既往接受過一種或多種抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，併成為了國內外權威指南推薦的二線治療優選方案。值得一提的是，T-DXd現已成功納入2024年國家醫保目錄，並將於2025年1月1日起正式實施。DB07研究進一步顯示，T-DXd單藥治療客觀緩解率（ORR）為76.0%，而T-DXd聯合帕妥珠單抗的ORR為84.0%，研究結果展現了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的前景。目前，III期研究DESTINY-Breast09（DB09） [10] 正在進行，以評估T-DXd單藥或聯合治療對比THP雙靶一線標準方案的療效，期待該研究結果能為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療提供更優的治療選擇。
圖2 DB07研究的ORR結果
綜上所述，基於多項研究證據，T-DXd與吡咯替尼的聯合治療可能實現“1+1>2”的協同效應，因此其在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的應用值得深入探索。
主輔相成：TROPHY結果首次公佈，T-DXd+吡咯替尼推薦劑量及安全性令人矚目
TROPHY研究旨在評估T-DXd與吡咯替尼聯合用於HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療的療效和安全性（NCT06245824）。今年SABCS大會上主要披露了TROPHY研究的Ib期結果。
■研究方法
TROPHY研究是一項在中國8箇中心進行的多中心、單臂II期研究，包含劑量探索階段（I期）和劑量擴充套件階段（II期）。入組條件為在轉移疾病階段未接受過任何化療或HER2靶向治療，並且從新輔助或輔助治療完成至晚期或轉移性診斷之間病情無進展（DFI）超過6個月的復發患者，且允許無症狀或已治療的腦轉移。I期的主要目標是評估安全性和耐受性，並確定RP2D。在21天的劑量限制性毒性（DLT）觀察期過後，繼續隨訪患者以記錄安全事件。II期主要目標是評估T-DXd與吡咯替尼聯合作為HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療的療效。
圖2 研究流程圖
■研究結果
截至2024年6月28日，中位隨訪時間為3.5個月（範圍：0.7-5.4個月）。5名HER2陽性轉移性乳腺癌患者接受了T-DXd（5.4mg/kg，Q3W）與吡咯替尼（400mg，n=2或320mg，n=3）作為起始劑量的聯合治療，患者中位年齡為47歲（範圍：33-68歲），所有患者ECOG體力狀態評分（PS）為1，其中60%（3/5）患者存在內臟轉移。唯一的DLT為1例接受400 mg吡咯替尼的患者在第一週期中出現的3級厭食。經安全監察委員會（SMC）評估後，劑量探索進入第二佇列，即吡咯替尼劑量降至320mg，T-DXd劑量保持不變，該佇列3名患者用藥第一週期均未出現DLT。
表1 患者基線特徵
安全性分析顯示，最常見的治療期間不良事件（TEAEs）包括腹瀉（100%，5/5）、噁心（100%，5/5）、嘔吐（100%，5/5）、厭食（60%，3/5）、（ALT）升高（60%，3/5）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高（60%，3/5）以及體重下降（60%，3/5）等。3級TEAEs包括1例厭食和ALT升高（400mg吡咯替尼組）以及1例腹瀉（320mg吡咯替尼組）。未觀察到4級或5級TEAEs。所有4例腫瘤可評估的患者均實現部分緩解（PR）。
表2 TEAEs發生情況
■研究結論
研究結果確定，當與T-DXd聯合時，吡咯替尼的RP2D為320mg。此外，T-DXd聯合吡咯替尼顯示出良好可控的安全性，且作為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療顯示出初步抗腫瘤活性。
專家點評
樊英 教授
HER2是乳腺癌中的重要驅動基因與預後標誌物，其異常表達與腫瘤的侵襲性和預後不良密不可分。自1998年首個抗HER2單抗曲妥珠單抗的獲批以來，乳腺癌的靶向治療進入了新的階段。但隨著對HER2陽性乳腺癌生物學特性的深入理解，研究者們認識到HER2訊號通路的複雜性，單一藥物可能無法充分抑制其所有下游訊號。當前，臨床研究正致力於進一步提高療效並探索新的聯合治療方案，以期改善患者預後和生活質量。
CLEOPATRA研究首次證實了在曲妥珠單抗基礎上新增抗HER2單抗帕妥珠單抗的有效性。透過不同表位的結合，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗形成互補，從而實現雙重阻斷HER2訊號通路，進一步提升治療效果。這一發現使雙靶治療成為HER2陽性乳腺癌的新標準。然而，HER2靶向治療領域的進展並未止步，隨著小分子TKI和ADC相繼進入臨床，HER2陽性乳腺癌的治療選擇愈加豐富。T-DXd作為一種新型ADC，透過將抗HER2抗體與細胞毒性藥物DXd連線，能夠精準地向腫瘤細胞輸送藥物，實現高效的細胞殺傷。此前，臨床前研究已表明，靶向HER2的ADC與TKI的聯合使用具有協同抗腫瘤作用[11]。此外，臨床研究結果也顯示ADC與TKI的聯合療法取得了初步療效，如ONT-380-004研究[12]和HER2CLIMB-02研究均證實了這種組合的有效性與安全性，為臨床提供了新的治療方向參考。同時，基於PHILA研究結果，國產TKI吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽也已獲批用於HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療。這些研究成果不僅為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇，也展現了ADC與TKI聯合治療策略在提高療效和控制安全性方面的潛力，期待未來更多資料能進一步證實其在臨床應用中的價值。
此次Ib期分析資料中，最令人欣喜的莫過於安全性方面，TROPHY研究提供了令人鼓舞的初步資料。研究觀察到的唯一DLT是1例3級厭食，並且在調整藥物劑量後未出現進一步的DLT，顯示出該方案具有良好的耐受性。在TEAEs方面，雖然多數患者在治療期間出現了輕中度的毒副反應，如腹瀉、噁心、嘔吐等，但這些事件通常是可控的，不影響整體治療的持續性，且未觀察到任何4級或5級的嚴重不良事件。此外，針對上述TEAEs，為最佳化患者的用藥安全並提高耐受性，目前指南推薦在使用T-DXd時採用標準的三聯預防性止吐方案，包括5-HT3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑及類固醇激素治療，以減輕噁心和嘔吐的發生率。此外，針對吡咯替尼引起的腹瀉，使用洛哌丁胺管理是有效的策略，必要時還可考慮預防性止瀉，以進一步提升患者的生活質量。
TROPHY研究的初步結果顯示，T-DXd與吡咯替尼的聯合治療在安全性上可控可耐受。此外，值得注意的是，所有可評估的腫瘤患者均獲得了PR，進一步支援了聯合治療方案的抗腫瘤活性和有效性。基於這些結果，TROPHY研究不僅確認了吡咯替尼的RP2D為320mg，同時，還為繼續推進該聯合治療的II期研究提供了充足的初步療效資料以及安全性證據。
總之，T-DXd與吡咯替尼的聯合治療在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中展現出“1+1>2”的潛力，且在安全性方面表現令人滿意。未來的研究將進一步探討其長期療效和安全性，以期為HER2陽性乳腺癌一線患者提供更佳的治療選擇。
專家簡介
樊英 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院內科乳腺病區主任
主任醫師 碩導 協和醫科大學八年制 博士
2008-2009年英國Royal Marsden醫院/ICR訪問學者
中國醫藥教育協會臨床科研創新發展專業委員會副主任委員 秘書長
北京乳腺病防治學會青年專委會副主任委員
北京腫瘤防治研究會青委會副主任委員
北京慢性病防治與健康教育研究會乳腺腫瘤專業委員會副主任委員
北京整合醫學會中樞神經系統轉移瘤多學科整合專委會副主任委員
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參考文獻：
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