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一起走進脂肪的“變形世界”~
撰文｜靜心
稽核專家丨王瓊副教授、劉峰教授、何聰聰副教授
肥胖症，作為一種普遍存在的慢性代謝性疾病，其核心病理機制在於脂肪代謝的紊亂。當人體脂肪代謝的平衡被打破，脂肪的合成、分解、轉運和儲存等過程就會出現異常，這些異常導致脂肪的過度積聚，最終引發肥胖。
為了有效預防和治療肥胖及其相關的代謝性疾病，探究肥胖與脂肪代謝紊亂的關係至關重要。
醫學界內分泌頻道本期“中美老友記”特邀希望之城/BRI 阿瑟·裡格斯與代謝研究所王瓊副教授擔任主持，與中南大學湘雅二醫院劉峰教授和美國西北大學何聰聰副教授共同探討脂肪代謝異常機制及其在肥胖相關併發症中的作用。
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脂肪組織如何影響機體的穩態、
免疫與健康長壽？
劉峰教授指出，我國正面臨肥胖和老齡化兩大健康挑戰。肥胖人口眾多，老齡化比例高，導致重大代謝和衰老相關疾病發病率顯著上升。他強調，脂肪組織擴張，尤其是內臟脂肪增加，是肥胖和衰老相關疾病的重要特徵，且這些變化可能早於衰老標誌的出現。
劉峰教授進一步闡述道，脂肪組織不僅是能量的儲存庫，還是重要的內分泌器官，能分泌多種蛋白來調節能量平衡、代謝穩態和免疫平衡。但在病理狀態下，脂肪組織會產生炎症因子，對機體產生負面影響。為了深入研究脂肪因子，研究者們利用RNAseq和蛋白質組學技術，篩選出了新的藥物靶點。例如，LRG1在肥胖狀態下表達上調，可能加劇脂肪肝和糖尿病的發展[1]（圖1）；而Tetranectin則抑制β細胞胰島素的分泌[2]（圖2）。這些發現為治療肥胖和衰老相關疾病提供了新的方向。
圖1：Lrg1介導肥胖導致的脂肪肝和胰島素抵抗
圖2：Tetranectin抑制β細胞胰島素分泌
劉峰教授還指出，脂肪組織中含有多種細胞，對脂肪細胞的活性和組織穩態至關重要，並且其在免疫穩態調控中的新作用也日益受到關注。研究表明[3]，免疫球蛋白IgG作為衰老因子，會導致脂肪組織纖維化和代謝衰退，它在白色脂肪組織中的積累與肥胖或年齡增長有關。缺乏IgG的B細胞缺失小鼠能抵抗老化相關的纖維化、炎症和胰島素抵抗。空間轉錄組學研究進一步揭示了IgG堆積是老化的標誌[4]，這一現象在小鼠和人類組織中均存在。降低IgG水平可能減輕老化標誌物，表明針對免疫球蛋白相關衰老的治療具有潛力。
在探討脂肪組織與衰老的關係時，劉峰教授表示，老齡化會導致脂肪組織的成分、分佈、脂肪因子分泌以及衰老細胞的積累發生顯著變化，這些變化不僅影響脂肪組織的功能，還透過脂肪因子影響全身器官。研究證實，內臟脂肪組織在衰老過程中最早、最顯著地發生衰老相關基因表達的變化，表明脂肪組織可能是衰老的始動組織[5]。
為了改善脂肪組織穩態並延緩衰老，可以採取飲食、藥物及運動干預。此外，劉峰教授還提到，二硫鍵氧化還原酶-A類似蛋白（DsbA-L）在脂肪組織中的表達對線粒體功能至關重要。在肥胖和衰老時，DsbA-L在脂肪組織中顯著降低，其缺失會加劇飲食誘導的線粒體功能損傷、肥胖和胰島素抵抗，而過表達則能改善這些症狀[6-8]。
然而，儘管取得了這些進展，關於脂肪因子分泌譜變化對代謝穩態的影響、線粒體功能障礙在脂肪組織衰老中的作用以及免疫細胞與脂肪細胞的相互作用機制等領域，仍需進一步深入研究。
脂肪代謝可塑性：誰主沉浮？
何聰聰副教授則闡述脂肪代謝可塑性的核心機制，她指出，理解脂肪組織的轉化能力是關鍵，特別要關注棕色、白色及米色脂肪間的動態平衡。棕色脂肪以其高效產熱消耗能量，白色脂肪則儲存能量並具備內分泌功能，而米色脂肪作為橋樑展現轉化潛力。脂肪棕化，即白色脂肪向棕色脂肪的轉化，能提升能量消耗、加速代謝並降低胰島素抵抗，維護機體代謝健康。此過程受轉錄因子精密調控，但因其複雜性，科學家們正積極探索細胞層面的新策略，其中自噬機制成為研究熱點。
她進一步闡述，自噬作為細胞內物質降解與迴圈利用的核心過程，在脂肪代謝中扮演著至關重要的角色。它不僅能夠清除有害蛋白和受損細胞器，還在脂質代謝中發揮關鍵作用。在壓力、自噬啟用及運動等條件下，細胞透過自噬途徑維持內穩態[9]。特別是在脂肪代謝中，線粒體自噬具有雙刃劍效應，既可能抑制脂肪棕化，又可能促進脂肪細胞適應與代謝改善。
實驗發現，脂肪特異性敲除自噬相關基因（如ATG7）不僅影響白色脂肪的發育，還促進了其向棕色脂肪的轉化（圖3、4），從而優化了代謝狀態並增強了胰島素敏感性（圖5）[10]。然而，自噬在脂肪細胞發育中的確切作用仍存在爭議，且目前的研究大多基於細胞系。此外，在飢餓狀態下，脂肪細胞不僅進行傳統的脂肪分解，還啟動了脂噬過程，即自噬體包裹並降解脂質滴以迴圈利用脂肪酸。這一過程涉及多種受體和自噬基因，是當前研究的熱點。
圖3：脂肪特異性ATG7敲除，白色脂肪具有了棕色脂肪的特性
圖4：白色脂肪具有了棕色脂肪的特性(更多的線粒體和其他細胞器）
圖5：脂肪特異性ATG7敲除增強了全身胰島素敏感性
除了脂質降解外，脂肪細胞的其他功能也展現出可塑性，並受到自噬機制的調節。研究發現，BECN1基因的F121A突變體具有高自噬活性（圖6）[11]，並帶來延長壽命、改善健康狀態、增強胰島素敏感性以及防止心肌纖維化等代謝益處[12]。此外，ATG5（自噬相關蛋白5）的過表達也能降低體脂率並改善代謝（如圖7）[13]。這些發現進一步證實了自噬機制在調節脂肪細胞功能及代謝健康方面的重要作用。
圖6：BECN1基因的F121A突變增強自噬（無需禁食或鍛鍊）
圖7：ATG5過表達降低體脂率並改善代謝
基於上述研究，何聰聰副教授的團隊提出了一個脂肪組織最佳代謝狀態模型[14]。該模型主張根據不同種類的脂肪以及脂肪細胞的不同階段來調控自噬過程。對於棕色和米色脂肪，抑制自噬有助於保持其特性；而對於白色脂肪，在發育早期抑制自噬有助於保留更多線粒體以提高產熱潛力，但在成熟階段則需促進自噬以增強脂類活動度和脂肪細胞的內分泌功能。這樣的調控策略有望使脂肪組織達到最佳代謝狀態，從而更好地維護機體的代謝健康。
脂肪代謝研究：挑戰與機遇並存
最後，專家們圍繞熱點問題進行展開了深入討論。
劉峰教授指出，脂肪組織微環境在肥胖治療中處於核心地位，不僅包含脂肪細胞，還涉及多種免疫細胞。肥胖狀態下免疫細胞比例明顯上升，且微環境的改變與脂肪組織擴張及缺氧緊密相關，缺氧可能成為肥胖治療的新靶點。何聰聰副教授從內分泌角度強調，脂肪細胞分泌的多種物質，尤其是調控自噬功能的轉錄因子和酶（如去甲基化酶），對代謝環境有深遠影響，為肥胖治療提供了新方向。王瓊副教授補充，不同部位的脂肪組織（如皮下、腹腔）在肥胖和衰老過程中展現出不同的微環境變化，需進一步細緻研究。
談及脂肪組織代謝變化對能量平衡和體重管理的影響，劉峰教授表示，脂肪因子分泌模式的改變對機體代謝平衡至關重要。目前已知600餘種脂肪組織分泌因子，尋找早期干預靶點以避免代謝紊亂是當前研究的重點。何聰聰副教授指出，脂肪細胞分泌的激素或因子種類繁多，深入瞭解這些分泌的調控機制對研究脂肪組織功能至關重要，同時線粒體的功能也影響不同激素的分泌。王瓊副教授認為，脂肪組織的主要功能是代謝，肥胖或衰老過程中其功能受損，分泌因子如脂聯素減少，因此恢復脂肪組織的正常功能才是減肥的真諦。
面對脂肪代謝領域的研究挑戰與機遇，劉峰教授強調，脂肪組織是代謝、免疫和衰老的交匯點，深入研究其共性機制對理解其功能至關重要。同時，鑑定有益代謝平衡、健康老齡化的脂肪因子及潛在有害因子是未來研究的重點。何聰聰副教授強調組學研究的重要性，包括脂質組學、轉錄組學、蛋白質組學及PTM研究，將揭示脂肪組織在不同狀態下的代謝變化，發現新的生物標誌物和治療靶點。王瓊副教授建議，未來研究應更好地模擬人體環境，建立三維培養模型或有機體系，加速基礎研究向臨床應用的轉化。
針對兒童和青少年肥胖問題，專家們認為與現代生活方式改變和國家政策有關，強調生活方式管理是預防的關鍵，藥物治療非首選。母親孕期的體重管理、家庭提供健康飲食和足夠戶外活動時間、學校鼓勵戶外運動、減少久坐時間等措施，均對預防兒童和青少年肥胖至關重要。綜上所述，需家庭、學校和社會共同努力，透過改善生活方式、加強體重管理、提供健康飲食和增加戶外活動時間，有效降低肥胖率，為健康成長奠定基礎。
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參考文獻：
[1] He S, Ryu J, Liu J, et al. LRG1 is an adipokine that mediates obesity-induced hepatosteatosis and insulin resistance[J]. The Journal of clinical investigation, 2021, 131(24).
[2] Liu F, Cai Z, Yang Y, et al. The adipocyte-enriched secretory protein tetranectin exacerbates type 2 diabetes by inhibiting insulin secretion from β cells[J]. Science advances, 2022, 8(38): eabq1799.
[3] Yu L, Wan Q, Liu Q, et al. IgG is an aging factor that drives adipose tissue fibrosis and metabolic decline[J]. Cell Metabolism, 2024, 36(4): 793-807. e5.
[4] Ma S, Ji Z, Zhang B, et al. Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging[J]. Cell, 2024, 187(24): 7025-7044. e34.
[5] Zhou Q, Wan Q, Jiang Y, et al. A landscape of murine long non-coding RNAs reveals the leading transcriptome alterations in adipose tissue during aging[J]. Cell reports, 2020, 31(8).
[6] Liu M, Zhou L, Xu A, et al. A disulfide-bond A oxidoreductase-like protein (DsbA-L) regulates adiponectin multimerization[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105(47): 18302-18307.
[7] Liu M, **ang R, Wilk S A, et al. Fat-specific DsbA-L overexpression promotes adiponectin multimerization and protects mice from diet-induced obesity and insulin resistance[J]. Diabetes, 2012, 61(11): 2776-2786.
[8] Bai J, Cervantes C, Liu J, et al. DsbA-L prevents obesity-induced inflammation and insulin resistance by suppressing the mtDNA release-activated cGAS-cGAMP-STING pathway[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(46): 12196-12201.
[9] He C. Balancing nutrient and energy demand and supply via autophagy[J]. Current Biology, 2022, 32(12): R684-R696.
[10] Singh R, Xiang Y, Wang Y, et al. Autophagy regulates adipose mass and differentiation in mice[J]. The Journal of clinical investigation, 2009, 119(11): 3329-3339.
[11] Rocchi A, Yamamoto S, Ting T, et al. A Becn1 mutation mediates hyperactive autophagic sequestration of amyloid oligomers and improved cognition in Alzheimers disease[J]. PLoS genetics, 2017, 13(8): e1006962.
[12] Fernández Á F, Sebti S, Wei Y, et al. Author Correction: Disruption of the beclin 1-BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice[J]. Nature, 2018, 561(7723): E30-E30.
[13] Pyo J O, Yoo S M, Ahn H H, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan[J]. Nature communications, 2013, 4(1): 2300.
[14] Kuramoto K, Kim Y J, Hong J H, et al. The autophagy protein Becn1 improves insulin sensitivity by promoting adiponectin secretion via exocyst binding[J]. Cell reports, 2021, 35(8).
責任編輯丨小林
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