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早篩早治很重要
整理：YL
稽核：周智廣教授
2024年11月13-16日，中華醫學會學分會第二十六次學術會議在南京舉行。中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科周智廣教授會上為我們分享了“1型糖尿病亞臨床期的篩查與監測”，詳細講述了1型糖尿病（T1DM）的流行病學特徵、早期篩查的重要性及管理方法，以期為臨床實踐提供指導。
重視早篩早治
周智廣教授指出目前T1DM全球患病率呈現持續上升趨勢，這一現象在發達國家和中國均有所體現。預計到2040年，全球患病率增長60%-107%，患者數將達1350萬-1740萬[1]。
另外，因沒有早篩早治導致T1DM患者合併糖尿病酮症酸中毒（DKA）比例高。DKA常作為首發症狀，但並非所有患者均以DKA起病。過去，若患者未出現DKA，其是否患有T1DM常受到質疑，但現代觀點認為，應儘量減少DKA起病的情況，這一點在最新的共識中得到了強調。
由中南大學湘雅二醫院牽頭的一項覆蓋中國7個行政區域，涵蓋所有年齡段，針對T1DM患者的CD1S研究結果顯示[2]，中國新診斷T1DM患者合併DKA發生比例很高，10歲以下DKA起病的比例達到51.1%，而沒有早篩早診是DKA高發的重要原因。
圖1 新診斷T1DM患者（n=1791）DKA年齡相關性患病率
採取創新策略，應對診療痛點
一
提出T1DM新分期
早篩早診方面，我國2021年版的指南[3]增添了T1DM分期，首次提出了亞臨床T1DM的概念。基於新的分期分類系統，使防治前移成為可能。
指南提出T1DM的病程可分為亞臨床期和臨床期兩個階段。亞臨床期進一步細分為1期和2期：
1期患者表現為體記憶體在兩種抗體陽性，但血糖水平正常；
2期患者表現為兩種或以上抗體陽性，並伴有糖尿病前期。
[自2024年10月1日起，世界衛生組織（WHO）的國際疾病分類（ICD-10）已將此類資料納入，美國亦已採納，為臨床資料庫分析提供了依據]
圖2 中國2021年版指南首次提出亞臨床期T1DM
亞臨床期是干預的關鍵視窗期，此時患者尚未發展為臨床糖尿病，透過預防性教育和干預，都有可能改變疾病程序。國際上已開展多項針對高危人群的篩查研究，包括親屬篩查。這些研究不僅證實了篩查的重要性，還區分了高危與非高危個體。德國學者的研究結果進一步支援了早期篩查和監測能顯著降低DKA的發生率，減少胰島素用量，縮短住院時間，並保護胰島功能，從而改善預後。美國T1DM血糖控制與併發症的關係研究（DCCT）也證實了保護胰島功能對患者未來益處的重要性。
二
早期干預，新型免疫療法已成研究熱點和重點
國外的學者已針對新型免疫療法進行了多項試驗，特別是CD3單抗Teplizumab（於2022年11月17日獲得美國FDA批准，用於延緩2期T1DM患者發展為臨床糖尿病）。該藥物的早期試驗結果在2019年公佈，隨後的隨訪研究顯示，平均延遲臨床糖尿病發生近3年，最長者已達到8.5年的延緩效果。
這一成果也受到我國同行的高度關注，並已今年6月在海南博鰲先行先試投入使用，目前已進入國家藥品監督管理局（CDE）的快速審批通道。
三
篩查和監測逐漸規範，新診斷編碼應用於臨床
1、中國2021年版指南建議：
對遺傳易感個體進行胰島自身抗體定期檢測，能夠在自身免疫啟動之初發現疾病高危者。
對存在胰島自身免疫的個體進行血糖監測，能夠及時發現血糖異常。
2、2024ADA指南建議：
可透過檢測IAA、GADA、IA-2A或ZnT8A等四種胰島自身抗體來篩查症狀前T1DM。
具有多種自身抗體是臨床糖尿病的危險因素，可透過血糖測試進一步預測發病風險。
對於症狀前T1DM患者，可每3-6個月使用糖化血紅蛋白（HbA 1c）、或使用75g口服糖耐量試驗（OGTT）監測疾病進展。
3、JDRF牽頭髮布2024版T1DM監測共識指南：
從2024年10月1日起，3種新的ICD-10編碼將用於E10-A分類下的早期T1DM：E10-A0用於非特定的症狀前T1DM，E10-A1用於1期，E10-A2用於2期。這確實是臨床正規化的改變，使我們可以將很早識別的患者納入標準化分類。
結合臨床實踐，開展篩查與監測
周智廣教授提到，基於以上背景，參考國內外指南和進展，我國新發布了《中國1型糖尿病高危人群篩查、監測與管理專家共識（2024版）》，旨在推動中國T1DM高危人群篩查、監測流程標準化，提升T1DM早期防治水平。
一
篩查目標：
1、降低DKA發生率，延緩慢性併發症：透過早期識別和干預，減少DKA的發生，並延緩糖尿病引起的慢性併發症。
2、早期干預：對於識別出的高危或亞臨床期T1DM個體，可以進行早期干預，包括使用已經獲批的治療方法或參與新的臨床試驗。
3、早期管理：對這些個體進行早期管理，包括血糖控制、糖尿病自我管理技能的培訓以及心理調整，以幫助他們更好地應對疾病。
4、降低住院率、死亡率，減輕疾病負擔：透過上述措施，旨在降低因T1DM導致的住院率和死亡，減輕疾病對患者及其家庭的負擔。
5、建立T1DM自然佇列，開展科學研究：透過建立T1DM患者的自然佇列，進行科學研究，以更好地理解疾病的發展過程，尋找更有效的治療方法。
二
篩查物件：
T1DM高危人群（一級親屬）：建議對T1DM一級親屬（1-45歲）進行篩查，包括經典T1DM和成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）一級親屬。
T1DM高危人群（攜帶易感基因者）：建議對攜帶高危HLA易感基因或GRS（遺傳風險評分）高風險評分的普通人群及少數自身免疫性疾病患者進行篩查。
三
篩查方法：
胰島自身抗體的檢測是篩查T1DM的重要方法。
1、胰島自身抗體（IAb）
IAb是目前應用最廣泛、最有效的T1DM篩查指標。IAb出現的時間和順序具有異質性。IAb陽性抗體的個數和種類對於疾病進展具有不同的預測價值。IAb檢測方法對結果準確性至關重要。推薦的“金標準”是放射配體法，或者採用透過胰島自身抗體檢測標準化計劃評估或與放射配體法比對後所確認的化學發光法等。
推薦對4種主要的IAb進行篩查，包括穀氨酸脫羧酶抗體（GADA）、胰島素自身抗體（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）和鋅轉運體8抗體（ZnT8A）。這些抗體的檢測可以聯合用於篩查T1DM，但ICA不推薦作為常規篩查。
對於首次抗體篩查呈陽性者，建議在3個月內複核抗體陽性狀態。如果2次及以上結果陽性，則可確定。
2、糖代謝指標
對於IAb（胰島自身抗體）篩查陽性者，推薦進行血糖指標檢測，以判定T1DM分期並更好地預測患病風險。具體的糖代謝指標：
OGTT：對於伴多個抗體陽性的個體，OGTT結果是判斷T1DM分期的金標準，並可幫助預測T1DM進展。標準OGTT方法較繁瑣，可考慮進行僅檢查空腹及2h葡萄糖的簡化OGTT。
HbA1c：可作為T1DM進展風險的預測指標，其升高可在症狀性T1DM發生前數月至數年出現，縱向變化預測疾病進展效能與OGTT相似。
隨機血糖（RBS）：RBS的預測效能與OGTT 2h血糖值相似，特異度較高（94%），但敏感度較低（21%）。
自我血糖監測（SMBG）：能反映即刻血糖結果，可居家監測。監測最佳時間點和頻率尚未確定。
持續葡萄糖監測（CGM）：可提供連續的全天血糖資訊，發現不易被傳統監測方法檢測到的高血糖和低血糖，但敏感度未達到OGTT水平，僅可用來協助預測或評估T1DM風險，不能用於T1DM診斷及分期。
圖3 共識推薦的篩查流程圖
延展閱讀：T1DM誤診為T2DM，如何早期監測早期區分？（掃碼學習）
四
高危人群的監測
建議根據不同人群的疾病階段和臨床特徵制定個體化的監測策略。不同高危人群的監測推薦意見，主要分為三個部分：單個胰島自身抗體陽性、多個胰島自身抗體陽性和胰島自身抗體陰性。
單個胰島自身抗體陽性
1、兒童青少年
血糖正常：建議監測IAb、HbA1c、隨機或空腹血糖。<3歲：每6個月1次，持續3年，此後每年1次。≥3歲：每年1次。
血糖異常：建議每3個月監測1次HbA1c、隨機或空腹血糖。<3歲：每半年監測1次IAb，持續3年，此後每年1次。≥3歲：每年檢測1次IAb。
2、成人
血糖正常：<35歲建議每年監測1次HbA1c、隨機或空腹血糖、IAb。如不伴有T1DM一級親屬、遺傳風險較高或應激性高血糖病史等危險因素，至≥35歲時可調整為每年1次。
血糖異常：建議每半年監測1次HbA1c和OGTT，每年監測1次IAb。
多個胰島自身抗體陽性
1、兒童青少年
建議進行OGTT檢查以明確診斷。若無法進行，可透過檢測餐後2小時的毛細血管血糖來協助評估：
T1DM 1期兒童：<3歲每3個月監測1次HbA1c、隨機或空腹血糖。3-9歲每6個月監測1次。≥9歲每年監測1次。
T1DM 2期兒童：建議每3個月監測1次HbA1c、隨機或空腹血糖，每半年檢測OGTT。
2、成人
建議進行OGTT檢查以明確診斷：
T1DM 1期成人：建議每年監測1次HbA1c、隨機或空腹血糖、IAb。可根據個體風險評估調整監測頻率。如果血糖正常持續時間超過5年，可調整為每2年監測1次。
T1DM 2期成人：建議每6個月監測1次HbA1c、隨機或空腹血糖、OGTT。可考慮結合盲法CGM或較頻繁的SMBG。
胰島自身抗體陰性
1、兒童青少年
血糖正常：建議監測IAb、HbA1c、隨機或空腹血糖。<3歲每年監測1次。≥3歲每2年監測1次。
血糖異常：建議每半年監測HbA1c和OGTT，並每年複查IAb。
2、成人
血糖正常：建議監測IAb、HbA1c、隨機或空腹血糖。每3年監測1次。
血糖異常：建議每半年監測HbA1c和OGTT，並每年複查IAb。
小結
監測方法雖有經驗可循，但在我國的實踐尚不充分。借鑑國際指南和經驗，我國也制定了個體化的監測策略。中南大學湘雅二醫院自本世紀初以來，已開展相關篩查工作，並在2022年12月建立了T1DM預防門診，旨在早期篩查和改善患者預後。透過這些努力，希望從被動治療轉變為主動篩查，為患者提供更多的治療時間和希望。
參考文獻：
[1] Guo SJ, Shao H. Growing global burden of type 1 diabetes needs multitiered precision public health interventions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Oct;10(10):688-689.
[2] Deng C, Xie Y, Li J, Jiang H, Zhou Z; CD1S Study Group. Care, control and complications of hospitalised patients with type 1 diabetes in China: A nationwide-based registry study. Diabetes Metab Res Rev. 2024 Mar;40(3):e3796.
[3] 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會. 成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國專家共識（2021版）[J]. 中華醫學雜誌，2021, 101(38): 3077-3091. DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20210629-01463.
[4] Maahs DM, West NA, Epidemiology of type 1 diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Sep;39(3):481-97. doi: 10.1016/j.ecl.2010.05.011.
專家簡介
周智廣教授（照片已獲專家知情同意）
●中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科 教授、一級主任醫師、博導，“湘雅名醫”
●國家代謝性疾病臨床醫學研究中心主任
●糖尿病免疫學教育部重點實驗室主任
●糖尿病細胞治療湖南省工程研究中心主任
●中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會名譽會長
●國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會主任委員
●湖南省醫學會副會長、湖南省內分泌專業委員會主委
●《中國醫師雜誌》主編，
Front Immunol副主編
●主持國家科技支撐計劃、重點研發計劃、國自國合重點等專案50餘項
●培養畢業研究生186名（博士94名）
●獲國家科技進步獎3項（排名第1、4、7），發表SCI論文300餘篇
●獲中國青年科技獎、衛生部有突出貢獻中青年專家、全國優秀科技工作者等
責任編輯丨小林
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