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兩例腦膜轉移病例見證德曲妥珠單抗治療顯著療效
撰文 | Lily
乳腺癌是全球女性最為常見的惡性。2022年，全球乳腺癌新發病例230萬例，死亡67萬例[1]，嚴重威脅女性健康。腦膜轉移（LM）是轉移性乳腺癌的嚴重併發症之一，患者的中位總生存期（OS）僅通常僅為3-4個月[2]。與此同時，由於預後極差，LM患者鮮被納入大型前瞻性腦轉移（BM）研究，致使針對該群體的治療決策仍缺乏足夠的循證醫學依據。
近年來，新型抗體偶聯藥物（ADC）德曲妥珠單抗（T-DXd）在乳腺癌治療領域頻傳捷報，在乳腺癌腦轉移治療領域亦取得巨大突破。近日，兩篇病例報道文獻[3，4]分別展示了德曲妥珠單抗在HER2陽性及HER2低表達乳腺癌腦膜轉移治療中的獨特價值。醫學界特整理該文獻的精華內容，以饗讀者。
病例1：HER2陽性乳腺癌伴LM，德曲妥珠單抗治療OS達6.8個月
圖1 研究首頁截圖[3]
38歲女性，因右乳pT2N1mi（sn）浸潤性導管癌[SBR分級3級，ER（-），PR（-），HER2（3+），有血管癌栓]於2016年接受右乳切除+同側前哨淋巴結清掃術，輔助化療（3週期氟尿嘧啶-表柔比星-環磷醯胺，1週期曲妥珠單抗-多西他賽，序貫6周曲妥珠單抗-紫杉醇）和輔助區域性放療。曲妥珠單抗總計治療1年。
隨訪2年後，患者因突發頭痛伴疲勞（KPS評分=80%）和嘔吐被送至急診科就診。腦部MRI示左側額葉腦膜病變，前額葉、腦橋周圍和眼眶周圍區域多個線性對比增強的軟腦膜病變（圖2A）。胸腹部CT未發現遠處轉移。立體定向腦活檢證實為LM，其特徵與原發性腫瘤一致[ER（-），PR（-），HER2（3+）]。患者接受了針對左額葉病變的立體定向放療（5×6Gy），隨後接受紫杉醇-曲妥珠單抗-帕妥珠單抗治療。
3個月後，儘管左額葉病變在影像學上出現部分緩解（PR），其他腦膜病變卻有所進展，同時患者神經系統功能下降（KPS=50%，出現認知障礙和小腦綜合徵）（圖2A、B）。腰椎穿刺腦脊液中檢測到惡性細胞。患者遂接受密集鞘內注射甲氨蝶呤（一週內注射3次，每次15mg），隨後每週鞘內注射曲妥珠單抗（150mg）同時靜脈注射帕妥珠單抗治療。該聯合治療方案帶來了腦脊液完全緩解（CR，未發現惡性細胞）和影像學PR。患者神經系統功能得到持續改善（KPS=80%）（圖2B）。
6個月後，LM以微結節形式在大腦、腦幹和小腦復發，患者遂接受單藥恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療，3週期後仍未見臨床-放射學獲益（圖3C）。因此患者接受了全腦放療（WBRT，10×3Gy）並繼續使用恩美曲妥珠單抗，治療後獲得3.5個月PR。然而後續患者仍出現了神經功能衰退（KPS降至50%）和LM的放射學進展，接受圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱聯合治療方案使臨床症狀短暫改善了1.5個月（KPS提升至60%）。
最終，患者再度出現LM進展（圖3D）並接受了靜脈注射德曲妥珠單抗治療。3個月後，患者在臨床和影像學上達到PR，神經系統症狀穩定（KPS=50%）（圖2D）。5.4個月後疾病進展，患者在確診LM後27個月去世，從開始德曲妥珠單抗治療起計算，OS為6.8個月。
圖2（A）在接受立體定向放射治療（5×6Gy）及紫杉醇-曲妥珠單抗-帕妥珠單抗治療後，左額葉病變PR，但其他LM病變進展；（B）在接受鞘內注射甲氨蝶呤（3次，每次15mg），隨後鞘內注射曲妥珠單抗（150mg）並同時靜注帕妥珠單抗治療後，LM出現瀰漫性PR；（C）在接受全腦放射治療（10×3Gy）並同時靜注恩美曲妥珠單抗治療後，LM出現瀰漫性PR；（D）在靜注德曲妥珠單抗治療後，LM出現瀰漫性PR。
病例2：德曲妥珠單抗治療HER2低表達乳腺癌伴LM等多發轉移，持續緩解12個月
圖3 研究首頁截圖[4]
44歲女性，確診右側多中心IA期非特殊型別（NST）浸潤性乳腺癌，腫瘤分級2級，ER 80%（+），PR 60%（+），HER2（-），Ki67 30%（圖4）。患者接受了乳房切除+前哨淋巴結切除術，輔助化療（4週期多西他賽-環磷醯胺），他莫昔芬內分泌治療，隨後接受卵巢功能抑制+依西美坦治療。
圖4 組織學切片，包括原發性腫瘤（a、d、g）及轉移灶[髂骨轉移灶（b、e、h）和肝臟轉移灶（c、f、i）]的免疫組化染色，HE染色（a-c）、雌激素受體（d-f）和HER2（g-i），顯示評分為2+（g、h）（FISH陰性，未顯示）和1+（i）。
初次確診3年後，患者經髂骨活檢證實骨轉移。在超過33個月時間裡，患者先後接受了多種內分泌治療和化療方案，但無進展生存期（PFS）均相對較短：哌柏西利-氟維司群-卵巢功能抑制（PFS=9個月）、卡培他濱（PFS=5個月）、聚乙二醇化脂質體多柔比星（PFS=6個月）、艾立布林（PFS=7個月）、吉西他濱-卡鉑（PFS=2個月）、長春瑞濱（PFS=3個月）。
2022年6月，FDG PET/CT示骨骼、肝臟、胸膜和手術乳房區域出現疾病進展。腫瘤標誌物CA 15–3高達2055kU/L。患者出現左眼內角（皮節V2）和右下巴（皮節V3）麻木，遂行腦部MRI檢查，發現多處小的中樞神經系統轉移灶，並且硬腦膜增厚，符合腦膜轉移的特徵。對比增強梯度回波3D T1加權影象上的瀰漫性、明顯增強的腦膜增厚與軟腦膜受累一致（圖5）。
圖5 基線和隨訪腦部MRI：基線腦部MRI（上排）顯示，在軸位（a）和矢狀面（b）對比增強梯度回波3D T1加權影象上，硬腦膜瀰漫性明顯增厚（橙色箭頭所示）。沿大腦鐮前後的兩個局灶性結節狀病變（c，橙色星號）被認為可能是硬腦膜轉移瘤或腦膜瘤，而小腦蚓部的一個結節狀增強病變則為腦轉移瘤（橙色箭頭）。在3個月隨訪腦部MRI中（下排），硬腦膜增厚在軸位（d）和矢狀面（e）上從6mm顯著減少到3mm（白色箭頭）。硬腦膜結節和小腦蚓部轉移瘤大小穩定（f，白色箭頭）。在6個月隨訪腦部MRI中療效保持穩定（圖未顯示）。
患者遂接受德曲妥珠單抗治療，起始劑量為標準的5.4mg/kg，由於出現持續性中性粒細胞減少，劑量從第三劑開始降至4.4mg/kg。經過近12個月、共計17個週期治療，患者CNS轉移灶出現PR，腦膜厚度顯著減小（圖5），治療繼續。在第6、10和13個週期後MRI證實BM未進展，神經系統症狀得到緩解。在第16個週期後，新發現2個毫米級腦部病灶，目前正對其進行監測。除了2個透過區域性靶向放療控制的肌肉病灶外，全身病灶迅速消退（圖6）。在13個治療週期後，檢測到一些新的肝臟和骨骼病變，目前正行選擇性放療並繼續使用德曲妥珠單抗治療。與德曲妥珠單抗相關的不良事件包括1級疲勞、1級味覺障礙，以及在調整劑量後出現的2級中性粒細胞減少及2級脫髮。
圖6 18F-FDG PET/CT最大強度投影（MIP）示德曲妥珠單抗治療前（a）和治療後（b）的代謝反應。
在整個轉移過程中的3個不同時間點（初診、復發時骨轉移、肝轉移）均行腫瘤組織分析（表1）。未檢測到目前可靶向的突變，包括BRCA1、BRCA2、HER2或PIK3CA。對2個進展性肌肉病變中的1個也進行了活檢，結果顯示其仍為HER2低表達狀態（2+；FISH陰性）。
表1 不同時間點的腫瘤組織分析
總結
綜上，這兩例臨床病例報告為乳腺癌腦膜轉移患者的治療提供了寶貴的經驗。然而，目前的研究仍存在一定侷限性，樣本量相對較小，且缺乏大型前瞻性研究的驗證。根據美國臨床腫瘤學會（ASCO）資格標準工作組建議，前瞻性試驗應納入包括腦膜轉移在內的中樞神經系統轉移患者，以更全面地評估新療法對中樞神經系統的療效，並最佳化治療順序。期待更多大型前瞻性研究的開展，進一步探索該人群的最佳治療方案，從而提高患者的生存時間和生活質量，為乳腺癌腦膜轉移的治療帶來新的突破。
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