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大“糖”時代，如何改善T2DM患者血糖失穩態？如何有效管理T2DM患者，特別是針對β細胞功能障礙和胰島素抵抗情況，不失為學界探討熱點之一，有何解法？請看下文。
在我國經濟蓬勃發展的背景下，民眾的生活品質得到了顯著提升，然而，糖尿病的發病率也隨之節節攀升，如今已位列嚴重威脅人類健康的三大慢性疾病之一。目前糖尿病以2型糖尿病（T2DM）為主，其複雜的發病機制所導致的共同特徵就是血糖失穩態，臨床表現為持續、餐後血糖顯著升高等[1]。而我國同步全球的普遍流行趨勢，甚至患病人數已居世界之首，呈年輕化趨勢。相較於其他種族，我國有種族獨特的機制及表型特點，在β細胞功能障礙基礎上，胰島素抵抗是中國T2DM重要危險因素；中國T2DM患者空腹及餐後血糖水平均升高，且與微血管併發症密切相關。
由此可見，維調節穩態、將T2DM患者從失穩態的“懸崖”拉回來，針對β細胞功能障礙和胰島素抵抗的聯合治療，兼顧空腹及餐後血糖控制，對全球尤其是我國患者尤為重要。基於此，本次“2024東北2型糖尿病指南落地推廣專案跨科室交流會”特別邀請到吉林省人民醫院糖尿病足診治中心李可心教授和楊堰焯醫生，針對上述問題為我們進行精彩分享。
葡萄糖穩態的平衡之道
人體透過複雜機制維持血糖在合理區間，形成葡萄糖穩態，正常生理狀態下，血糖水平空腹不低於3.1mmol/L，餐後不超8.9mmol/L。葡萄糖穩態由內源性葡萄糖產生、攝取與利用共同調控[2]。
李可心教授指出，血糖升高時，肌肉和脂肪組織攝取利用葡萄糖增加，肝臟減少葡萄糖產生，維持血糖穩定[3]。葡萄糖的“出入”平衡，與神經內分泌調節機制有關，其中既有下丘腦的調節，也有各類激素的參與，如胰島素、胰高糖素、腸促胰素、促甲狀腺激素（TSH）等。其中，胰島素和胰高血糖素是直接調控葡萄糖穩態最重要的兩種胰腺內分泌激素，機體透過降糖/升糖激素模式調節葡萄糖穩態[4]。空腹時，二者協調維持平衡，進餐後，胰島素高峰與胰高糖素分泌抑制協同作用，保持餐後血糖正常。
腸促胰素如胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）兩類也起重要作用[5]，調節胰島素和胰高糖素分泌。T2DM患者因激素失調和腸促胰素效應受損，出現血糖穩態失衡。降糖/升糖激素調節和腸促胰素效應在糖代謝及T2DM發病中至關重要，“他們”聯合治療是維持葡萄糖穩態的新思路。
葡萄糖穩態的全新治療思路
胰島素、GLP-1RA類藥物在臨床實踐中已獲得廣泛應用。與之同時，胰島素、GLP-1類藥物的聯合治療，正在為T2DM患者葡萄糖穩態的保持開闢全新治療思路，兩者聯合可“機制互補，靶向作用”調節葡萄糖穩態。
德谷胰島素利拉魯肽注射液是全球首個基礎胰島素GLP-1RA注射液，每劑量單位含有1單位德谷胰島素和0.036mg利拉魯肽[6]。李可心教授表示，德谷胰島素利拉魯肽注射液每日一次給藥，靈活時間注射，不受進餐影響[6]，可有效控制全天血糖，是保持葡萄糖穩態創新性治療方案。
同時，德谷胰島素利拉魯肽注射液在全球和中國積累了豐富的循證證據。全球臨床3期研究專案DUAL專案證實德谷胰島素利拉魯肽注射液有效覆蓋全天血糖，有效控制糖化血紅蛋白（HbA1c）、改善葡萄糖目標範圍內時間（TIR），幫助T2DM患者維持葡萄糖穩態[7-13]。
李可心教授講解了DUAL I 和延長研究，這是一項3期、隨機、開放標籤、三臂、平行組研究，研究結果顯示，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療顯著降低空腹血糖、餐後血糖和HbA1c水平。此外，德谷胰島素利拉魯肽注射液顯著改善自我血糖監測（SMBG）9點血糖譜（圖1）[6]。
圖1 各組治療52周時平均SMBG 9點血糖譜變化
DUAL I研究亞組人群分析進一步評價德谷胰島素利拉魯肽注射液治療的T2DM患者進行標準餐後血糖及激素水平變化。結果顯示，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療顯著改善標準餐後血糖譜及餐後血糖增幅。此外，與德谷胰島素相比，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療顯著改善標準餐後組織間隙血糖譜，兩組餐後組織間隙血糖增量自基線的變化具有顯著性差異（早餐，P=0.0373；晚餐，P=0.0130；所有三主餐均值，P=0.0047）[14]。DUAL V研究的事後分析[15]顯示，對於未使用胰島素治療的T2DM患者，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療組TIR達88%，較甘精胰島素U100顯著改善TIR（圖2）。
圖2 德谷胰島素利拉魯肽注射液顯著改善TIR
上下求索，中國T2DM患者之深入揭示
在這場交流會上，楊堰焯醫生也分析了我國糖尿病患病率攀升的原因。她指出，中國人在β細胞功能障礙較普遍的基礎上，在肥胖的驅動下，肥胖相關胰島素抵抗往往得不到有效的β細胞功能代償，從而導致中國糖尿病患病率持續攀升[16-17]。 一項中國目前最大的旨在研究成人胰島素抵抗、β細胞功能障礙和肥胖對糖尿病風險作用的研究發現，與β細胞功能障礙相比胰島素抵抗與更高的糖尿病風險顯著相關，此相關性在肥胖人群中更顯著。中國人同時具備了較弱的β細胞功能以及較高的肥胖患病率和伴隨而來的胰島素抵抗，給本來脆弱的β細胞功能增加額外打擊，從而導致中國嚴重的糖尿病流行。
接下來，楊堰焯醫生為我們列舉了一些研究，繼續分析我國糖尿病的患病特點，我國T2DM患者β細胞功能以每年2%速度下降，BMI增加為重要危險因素。一項來自多中心、橫斷面——“糖化血紅蛋白監測網”（CNHSS）研究顯示，中國T2DM患者HbA1c達標情況不理想，空腹及餐後血糖水平均升高，同時，空腹以及餐後血糖水平升高，尤其是餐後血糖升高與併發症密切相關[18-19]。
基於中國T2DM患者特點的降糖治療方案，應針對β細胞功能障礙和胰島素抵抗進行聯合治療，兼顧空腹及餐後血糖控制。其中，基礎胰島素能增強胰骨骼肌為主的外周組織中的葡萄糖攝取，同時抑制肝糖原生成。因此其主要作用於空腹和餐前高血糖。GLP-1RA作用機制有多種，包括葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌，抑制餐後胰升糖素分泌（糖尿病患者的餐後胰升糖素分泌往往不被抑制甚至反常升高），延緩胃排空，以及在中樞神經系統誘導產生飽腹感，從而減輕體重。GLP-1RA的這些作用機制主要引起餐後血糖降低[20]。楊堰焯醫生表示，基礎胰島素與GLP-1RA聯合應用發揮協同互補的作用，可能成為2型糖尿病治療的一個新選擇。
新藥應用，創新降糖藥物在中國T2DM患者中的循證探索
作為全球首個上市的基礎胰島素GLP-1RA注射液，德谷胰島素利拉魯肽融合了德谷胰島素和利拉魯肽雙組分的優勢，機制互補，靶向調節，各自獨立發揮降糖作用，直擊T2DM發病機制本源，同時改善胰島素抵抗和β細胞障礙。
DUAL I中國研究是一項在中國人群中的開放性、隨機對照研究，納入720例口服降糖藥控制不佳的T2DM患者，在二甲雙胍基礎上隨機接受德谷胰島素利拉魯肽注射液、德谷胰島素或利拉魯肽治療（2：1：1）26周。研究結果證實，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療組可使HbA1c自基線降低1.68%（圖3），HbA1c<7%的患者比例達77%；與此同時，低血糖風險較低，且體重獲益明確（-1.1kg，vs 德谷胰島素治療組，P =0.0002）[21]。
圖3 DUAL I中國研究：德谷胰島素利拉魯肽注射液治療組HbA1c改善
DUAL II中國研究[22]表明，對於基礎胰島素治療血糖控制不佳的中國成人T2DM患者，與德谷胰島素相比，德谷胰島素利拉魯肽注射液能夠達到更優的血糖控制，使更多的患者達到HbA1c<7%（圖4），同時不伴低血糖和體重增加，且胰島素日劑量更低。
圖4 DUAL II中國研究德谷胰島素利拉魯肽注射液治療幫助患者實現HbA1c達標
楊堰焯醫生總結，DUAL 兩項中國研究與DUAL全球研究的結果一致，進一步豐富了全球循證證據體系，證實了德谷胰島素利拉魯肽注射液在中國T2DM患者中治療的有效性和安全性。
小結
從機制而言，胰島素與GLP-1RA聯合治療可透過“機制互補，靶向作用”調節葡萄糖穩態。臨床證據亦顯示，全球首個基礎胰島素與GLP-1RA注射液——德谷胰島素利拉魯肽，一天一次注射，有效覆蓋全天血糖（包括空腹和餐後血糖），從而有效控制HbA1c、改善TIR，幫助T2DM患者保持葡萄糖穩態。同時在口服降糖藥或基礎胰島素+口服降糖藥控制不佳的中國T2DM患者中，德谷胰島素利拉魯肽可以有效降低HbA1c，兼顧空腹血糖及餐後血糖控制，不增加體重或者降低體重，減少低血糖，幫助更多患者達到控糖目標。完美應對我國糖尿病患者特性，不失為一合適選擇。
專家簡介
李可心
吉林省人民醫院糖尿病足診治中心 內分泌二科 副主任醫師
國家科技部專家庫 專家
中華醫學會全科醫學分會第九屆委員會 青年委員
中國醫師協會人文醫學專業委員會 青年委員
中國中西醫結合學會內分泌專業委員會 青年委員
白求恩精神研究會內分泌和糖尿病學分會 常務理事
吉林省組織修復與再生醫學會 常務理事
吉林省健康數字研究會糖尿病足專委會 主任委員
吉林省組織修復與再生醫學會糖尿病足專委會 副主任委員
吉林省研究型醫院學會燒傷與皮膚修復外科專委會 副主任委員
專家簡介
楊堰焯
吉林省人民醫院糖尿病足診治中心 內分泌二科 住院醫師
碩士研究生2022年畢業於哈爾濱醫科大學附屬第一醫院
擅長糖尿病及糖尿病併發症，甲狀腺方面疾病、痛風等內分泌常見疾病診治
發表論文：北大核心文章1篇及中華醫學會糖尿病學分會第二十五次全國學術會議論文壁報展示資格1篇
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“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
