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肺癌治療邁向精準化、個體化
撰文丨蘇旭晗
傳統上，肺癌按照組織學特徵分類。然而，近年來二代測序技術的進步改變了肺癌的治療格局。2023年12月1日，美國國家綜合網路（NCCN）釋出非小細胞肺癌（NSCLC）2024.V1版指南，強調了活檢和/或血漿檢測完整基因分型的重要性。毫無疑問，靶向治療在未來精準腫瘤學中前景巨大。醫學界特盤點肺癌領域常見、罕見靶點及其對應靶向藥，以饗讀者！
常見靶點，新藥百花齊放
▌突變大戶：EGFR▌
表皮生長因子受體 （EGFR）突變是NSCLC中最常見的突變，可見於10%-15%的NSCLC患者。EGFR-TKI靶向治療是目前EGFR突變晚期NSCLC的一線標準治療方案，可顯著改善其預後。目前已有第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代阿法替尼、達可替尼及第三代的奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼、貝福替尼在中國獲批上市。
舒沃替尼（sunvozertinib）
EGFR 20號外顯子插入（ex20ins）突變的數量僅次於EGFR 19del及21 L858R，位居第三，但敏感性較差，標準的EGFR-TKI對EGFR ex20ins突變患者基本無效[1-2]。
舒沃替尼是一款新型EGFR-TKI，基於其II期臨床試驗“悟空6”（WU-KONG6）中61%的客觀緩解率（ORR）和88%疾病控制率（DCR），於2023年8月首次獲批用於治療EGFR ex20ins突變的區域性晚期或轉移性NSCLC患者。目前，舒沃替尼vs含鉑類藥物一線化療的III期隨機對照試驗正在進行中，期待更多優秀的臨床研究證據。
佐利替尼（AZD3759）
AZD3759是一款具有高血腦屏障滲透性的口服EGFR-TKI。2023年9月在柳葉刀子刊EClinicalMedicine雜誌上報道了AZD3759的II期多中心臨床試驗結果，評估了在未經治療的EGFR突變中樞神經系統轉移NSCLC患者中的療效和安全性，結果顯示所有患者的ORR為70%，且顱內ORR高達95%。
該藥的III期臨床研究比較了一線單藥AZD3759 vs厄洛替尼/吉非替尼治療晚期EGFR突變陽性NSCLC伴中樞神經系統轉移患者的療效和安全性，其初步結果已在2023年美國臨床學會（ASCO）上作了彙報，但總生存期（OS）結果尚未成熟。
BDTX-1535
BDTX-1535是第四代不可逆腦滲透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列經典/非經典EGFR驅動基因突變和耐藥突變（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期臨床前研究顯示，BDTX-1535穿過血腦屏障能力優秀，或可填補中樞神經系統（CNS）轉移患者治療的空白。目前該藥的II期研究正在進行中。
BBT-176
BBT-176是第四代EGFR-TKI，被開發用於靶向EGFR C797S獲得性突變，目前I/II期研究正在進行中。此外，還有其他EGFR C797S 抑制劑正處於開發階段，如TQB3804、CH7233163、JBJ-04–125–02、BLU-945和 BLU-701等。
▌“鑽石突變”：ALK▌
ALK是一種編碼受體酪氨酸激酶ALK的原癌基因，存在融合、重排、點突變等多種突變形式，約佔NSCLC患者的3%-8%。與EGFR靶向治療類似，ALK-TKI是ALK重排晚期NSCLC患者的一線治療藥物。
自2013年第一代ALK抑制劑克唑替尼獲批上市後，第二代塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼及第三代洛拉替尼相繼上市，ALK基因突變患者獲得了更好的療效和更長的生存期。
伊魯阿克（Iruplinalkib）
伊魯阿克（WX-0593）是ALK和ROS1雙靶點抑制劑，基於其發表在BMC Medicine雜誌上的II期臨床INTELLECT研究，已於2023年6月在國內獲批上市，用於克唑替尼治療後病情進展或對克唑替尼不耐受的區域性晚期或轉移性ALK驅動基因陽性的NSCLC患者。
NUV-655（NVL-655）
NVL-655是一種選擇性的、具備腦滲透性的ALK抑制劑，旨在更廣泛地抑制ALK耐藥突變及在中樞神經系統中的活性，同時避免抑制酪氨酸激酶受體B（TRKB）的活性。目前正在開展的I/II期ALKOVE-1（NCT05384626）臨床試驗，旨在評估NVL-655在肺癌和其他攜帶ALK基因組突變的實體瘤患者中的療效和安全性。
TPX-0131
TPX-0131是一種緊湊型大環結構ALK抑制劑，其設計完全符合ATP結合口袋，結合介面極小，可實現對野生型（WT）ALK的強效抑制，並可降低對多種ALK-TKI的耐藥突變（包括溶劑前沿、門衛殘基、鉸鏈區和複合突變）的易感性。該藥的I/II期研究正在開展。
▌“最難“靶點：KRAS▌
約25%的NSCLC患者攜帶KRAS基因突變，其中G12C系列最為常見。突變的KRAS蛋白與GTP保持較高的親和力，且缺乏藥物結合溝槽，在過去四十年裡被稱作“不可成藥”的基因[3]。2021年和2022年，美國FDA先後加速批准Lumakras（sotorasib，AMG510）和Adagrasib（MRTX849）上市，用於治療KRAS G12C突變的區域性晚期/轉移性NSCLC，為KRAS突變患者帶來了曙光。
JAB-21822
JAB-21822是國產原研藥，開發用於治療KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者。2022年美國臨床腫瘤年會（ASCO）上公佈的I期臨床研究資料振奮人心（ORR 56.3%）。目前一項旨在評估JAB-21822治療KRAS G12C伴STK11/ KEAP1共突變的晚期或轉移性NSCLC的安全性、耐受性的Ib/II期、多中心研究正在進行中。
IBI351（GFH925）
IBI351是一款特異性KRAS G12C抑制劑。2023年12月，歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）上公佈了IBI351用於攜帶KRAS突變一線系統治療失敗的晚期NSCLC患者的II期臨床初步資料，結果顯示ORR達46.6%，DCR達90.5%，中位OS未達到，總體耐受性良好。另有一項旨在評估IBI351與信迪利單抗±化療治療KRAS G12C突變的晚期非鱗狀NSCLC患者的有效性和安全性的Ib/III 期研究正在進行中。
罕見靶點，喜報頻頻
▌大步邁入新一代: ROS 1▌
ROS1重排（ROS1+）發生在1%-2%的NSCLC患者中[4]，對特異性酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療敏感。在此之前，僅有克唑替尼和恩曲替尼兩種藥物獲批使用。目前，大量新一代TKIs被開發用以克服耐藥及中樞神經系統轉移。
瑞普替尼（repotrectinib）
TRIDENT-1試驗結果顯示了瑞普替尼在晚期實體瘤（包括ROS1+ NSCLC）患者中持久的臨床活性，ORR為79%，中位緩解持續時間（DoR）34.1個月。基於此研究結果，2023年6月，中國受理了瑞普替尼的新藥上市申請，同年11月，美國食品和藥物管理局（FDA）批准瑞普替尼上市，用於治療ROS1陽性的區域性晚期或轉移性NSCLC患者。
泰萊替尼（Taletrectinib）
泰萊替尼是為克服第一代ROS1耐藥及腦轉移，同時減少神經不良反應事件的雙靶向TKI（ROS1/NTRK），既往在臨床前實驗中顯示出極佳的血腦屏障滲透能力和改善無進展生存期（PFS）的潛力。2023年1月在Future Oncology雜誌上公開發表了TRUST-II的研究方法，旨在評估泰萊替尼治療區域性晚期/轉移性ROS1+ NSCLC和其他實體瘤的療效和安全性。2023年11月22日，泰萊替尼的新藥申報上市申請獲受理，就讓我們靜候佳音。
▌“黃金”靶點：NTRK▌
神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合（包括NTRK1、NTRK2和NTRK3）被認為是各種型別實體瘤患者的致癌驅動因素，在NSCLC中發生率約為1%[5]。原肌球蛋白受體激酶（TRK）抑制劑在融合陽性實體瘤患者中顯示出良好的療效和良好的耐受性。第一代TRK抑制劑（拉羅替尼和恩曲替尼）被推薦作為NTRK融合陽性的區域性晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療方案。
然而由於原發性/獲得性耐藥及繼發性突變的發生，第二代TRK抑制劑正在開發中。如FCN-011，ICP-723，以及PBI-200，目前均處於I/II期臨床試驗中，旨在評估治療NRTK融合陽性的晚期或轉移性實體瘤患者的療效和安全性。
▌披荊斬棘至今朝：BRAF▌
BRAF是人類染色體7q34上RAF基因家族的成員，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，並在MAPK訊號轉導通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中發揮重要作用。BRAF突變約佔NSCLC患者的1%-3%，其中約一半為BRAF V600E系列突變。
BRAF V600E突變一直是NSCLC藥物開發和臨床試驗的主要焦點。2022年3月，BRAF激酶抑制劑達拉非尼聯合MEK抑制劑曲美替尼（D+T）的治療方案在國內獲批，成為BRAF V600突變晚期/轉移性NSCLC患者的首個雙靶治療方案，受到了國內外指南的一致推薦，並於2023年3月進入我國新版醫保目錄，大幅提高了BRAF突變患者的用藥可及性。
PF-07799544
PF-07799544是新一代BRAF抑制劑，旨在研究該藥單獨或聯合其他靶向藥治療黑色素瘤、NSCLC等實體瘤患者的安全性及有效性。目前尚處於I期研究中。
Naporafenib（LXH254）
Naporafenib是一種口服、選擇性、中樞神經系統滲透性、小分子的pan-RAF抑制劑。目前關於Naporafenib聯合用藥治療晚期或轉移性KRAS或BRAF突變 NSCLC或NRAS突變黑色素瘤成人患者的Ib期、開放標籤、多中心研究正在進行中。
▌迎來強勢迭代：MET▌
MET（間質-上皮轉化因子）是一種廣泛表達的酪氨酸激酶受體。MET基因異常，尤其是MET 14號外顯子跳躍（METex14）、MET擴增、MET過表達和MET融合，在不同型別腫瘤的發病和靶向治療敏感性改變中起著關鍵作用，並可能導致腫瘤細胞對EGFR-TKIs治療產生獲得性耐藥[6]。
METex14常見於NSCLC，發生率約0.9%-4%。目前國內可用的MET-TKIs有賽沃替尼、谷美替尼，以及新近上市的伯瑞替尼（Bozitinib）和特泊替尼（Tepotinib）。
伯瑞替尼（Bozitinib，PLB-101）
伯瑞替尼是我國國產創新藥，於2023年11月16日獲國家食品監督管理局（NMPA）批准上市，用於治療攜帶METex14突變的區域性晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。此次獲批主要基於吳一龍教授團隊KUNPENG的II期臨床研究結果，ORR達75%，中位DoR15.9個月，中位OS為20.7個月。此外，肺癌伴腦轉移、肝轉移患者ORR分別為100%和66.7%，可謂療效驚豔。
特泊替尼（Tepotinib）
德國默克開發的特泊替尼是全球首個獲批用於治療METex14突變晚期NSCLC的口服MET-TKI，於2021年經FDA批准在美國上市。2023年12月18日，基於II期臨床研究VISION的研究結果（ORR 58.6%，中位OS 21.3個月）在我國獲批上市，用於METex14突變NSCLC的一線和後線治療，對於患者的長期生存獲益意義重大。
此外，目前有眾多國內外新藥研究正在進行中，如BPI-9016M、Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）、GB263T等。
▌“小眾”突變：RET▌
RET原癌基因作為小眾靶點，發生在1%-2%的NSCLC患者中。自2020年起有塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）相繼獲批用於RET融合，而多靶點TKIs（如凡德他尼和侖伐替尼）治療RET融合陽性NSCLC的療效則一般。目前多種RET-TKIs正在開發中，並取得了令人鼓舞的初步結果。
KL590586
KL590586是由一款選擇性RET抑制劑，開發用於治療攜帶RET融合或突變的晚期實體瘤患者。2023年ASCO年會上報告了該藥的I期研究資料，結果顯示在所有腫瘤型別和劑量（40～120 mg QD）下的ORR為 60%，DCR為94%。目前II期研究正在進行中。
SY-5007
SY-5007是新一代高效RET抑制劑，開發用於治療區域性晚期或轉移性RET陽性NSCLC患者，根據2023年ASCO年會上公佈的資料，在50例可評估的患者中，總ORR和DCR分別為62.0%和94%。於2023年底啟動我國首項RET抑制劑III期臨床試驗。
HS-10365
HS-10365被開發用於治療RET陽性的實體瘤患者（包括NSCLC、甲狀腺髓樣癌等），2023年美國癌症研究協會（AACR）年會上陸舜教授報告了其I期研究結果，顯示了HS-10365可控的的安全性和良好的動力學特性。目前II期研究正在進行中。
▌前景可期：HER2▌
人表皮生長因子受體2（HER2）是酪氨酸激酶受體ERBB家族的成員，可在2%-4%NSCLC患者中觀察到該基因突變，該類患者預後較差，且既往臨床研究顯示非靶向治療的療效欠佳。德曲妥珠單抗是全球首個獲批用於HER2陽性晚期NSCLC的靶向藥，但目前尚未在國內獲批肺癌適應證。
BI 1810631
BI 1810631是一款新型不針對EGFR野生型的選擇性HER2-TKI。2023年ASCO年會上報告的Beamion Lung 1研究資料證明了BI 1810631在HER2陽性實體瘤患者中良好的腫瘤活性。目前正在開展III期臨床研究（Beamion LUNG-2），旨在評估BI 1810631對比一線標準治療方案用於HER2陽性不可切除、區域性晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者的有效性和安全性。
此外，還有多種新藥如Disitamab Vedotin、TAS0728等正在開發中。
參考文獻：
[1] Brazel D, Kroening G, Nagasaka M. Non-small Cell Lung Cancer with EGFR or HER2 Exon 20 Insertion Mutations: Diagnosis and Treatment Options. BioDrugs. 2022;36(6):717-729.
[2] Hayashi H. Sunvozertinib: the next candidate of TKI for NSCLC. Lancet Respir Med. Published online December 12, 2023.
[3] Stanzione, Brigida et al. “Therapeutical Options in ROS1-Rearranged Advanced Non Small Cell Lung Cancer.” International journal of molecular sciences vol. 24,14 11495. 15 Jul. 2023.
[4] Cell Lung Cancer.” International journal of molecular sciences vol. 24,14 11495. 15 Jul. 2023.
Liu, Fangfang et al. “NTRK Fusion in Non-Small Cell Lung Cancer: Diagnosis, Therapy, and TRK Inhibitor Resistance.” Frontiers in oncology vol. 12 864666. 17 Mar. 2022.
[5] Zhang, Yu et al. “Tissue factor overexpression promotes resistance to KRAS-G12C inhibition in non-small cell lung cancer.” Oncogene, 10.1038/s41388-023-02924-y. 8 Jan. 2024.
[6] Yuan, Pei et al. “MET alterations detection platforms and clinical implications in solid tumors: a comprehensive review of literature.” Therapeutic advances in medical oncology vol. 16 17588359231221910. 18 Jan. 2024.
[7] Han, Yanjie et al. “Genomic landscape and efficacy of HER2-targeted therapy in patients with HER2-mutant non-small cell lung cancer.” Frontiers in oncology vol. 13 1121708. 3 Apr. 2023, doi:10.3389/fonc.2023.1121708
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稽核專家：徐蔚然教授
責任編輯：Sheep
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