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2024年1月11日，《以文會友》第三期如約舉行，特邀鄭州大學第一附屬醫院李靖若教授擔任大會主席。本期會議中，鄭州大學第一附屬醫院李林教授、北京大學第一醫院徐玲教授擔任講者，分別就“HR+/HER2-新輔助治療”及“乳腺癌HER2異質性”兩個議題展開深入闡述。天津醫科大學腫瘤醫院賈勇聖教授、蚌埠醫科大學第一附屬醫院嶽喜成教授、青島市市立醫院張思浩教授以及李林教授針對“HR+/HER2-早期乳腺癌診療、乳腺癌HER2異質性以及HER2低表達的排兵佈陣”等熱點問題進行了一場深入的思維交鋒。現將會議重要內容整理如下，以供讀者參考。
李林教授：HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療
在李靖若教授的主持下，李林教授率先分享了“HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療”專題內容。她表示，HR+/HER2-乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，約佔總體乳腺癌的70%。根據ER、PR、HER2和Ki-67表達情況，HR+/HER2-乳腺癌被分類為Luminal A和Luminal B型，但仍有5%-20%的非Luminal型。在不同的類亞型分型中，HR+/HER2-乳腺癌表現出預後和治療反應的差異[1-2]。
HR+/HER2-乳腺癌的新輔助治療
針對HR+/HER2-早期乳腺癌的治療包括新輔助化療（NACT）、新輔助內分泌治療（NET），以及NET的聯合方案等。
NACT
一項納入7項前瞻性、探索可手術或不可手術原發性乳腺癌患者的新輔助全身化療的彙總分析顯示，Luminal A型患者的病理學完全緩解（pCR）率8.9%、Luminal B型（HER2-）患者中為15.4%。這一結果可能提示，NACT在HR+/HER2-早期乳腺癌的作用仍存在爭議[3]。但一項單中心、回顧性研究發現NACT的使用使最初適合乳房切除術治療的患者接受保乳手術（BCS）治療的比例增加了16%，提示NACT在原發性和淋巴結陽性腫瘤的重要作用[4]。
NET
JAMA Oncology發表的一項Meta分析以及一項納入239例患者大型II期研究顯示，HR+乳腺癌患者接受NET治療對比NACT在pCR率方面沒有顯著差異，BCS率似乎更佳[5-6]。目前，在NCCN指南和St.Gallen共識推薦NET作為HR+乳腺癌患者的可選方案[7-8]。
在NET方案的選擇上，多項研究結果提示，對於絕經後HR+乳腺癌患者，使用芳香化酶抑制劑作為新輔助治療方案的療效優於他莫昔芬。另外，ALTERNATE研究納入1362例II-III期、絕經後、ER+/HER2-乳腺癌患者，結果顯示，與單用阿那曲唑相比，氟維司群或兩者聯合無更多獲益關[9]。值得一提的是，NET聯合CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑等靶向藥物的探索研究也在積極開展中。
HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療的終點和生物標誌物
針對HR+/HER2-乳腺癌患者對新輔助治療反應的侷限性，如何評估新輔助治療的療效以及如何在早期識別哪些患者能在後期治療中獲益，進而預測其遠期療效，如何確定這部分患者新輔助治療的終點以及篩選標誌物，仍值得進一步探索。
pCR是否可以作為生存的替代指標尚無定論
根據乳腺癌固有亞型，評估達到或未達到pCR對4193例患者無病生存期（DFS）的影響，結果顯示，新輔助治療達到pCR的HER2+和三陰性乳腺癌（TNBC）患者的DFS明顯改善，而Luminal A、Luminal B（HER2+）患者的預後與是否達到pCR無明顯關係。該研究結果表明，不同分子分型的乳腺癌在新輔助治療中所獲得pCR率也有所不同，侵襲性更強的亞型通常獲得更高的pCR率，未達到pCR者預後未必較差，pCR可能僅是部分型別腫瘤的預後標誌[10]。
RCB
殘餘腫瘤負荷（residual cancer burden, RCB）方法旨在透過一套標準方法來評估和量化新輔助化療後乳房和腋窩淋巴結中殘留病灶的程度。一項納入5616例乳腺癌患者的回顧性研究發現，RCB評分每增加1單位，乳腺癌患者的復發、轉移或者死亡的風險增加82%，在1957例（37.9%）HR+/HER2-乳腺癌亞組中也取得類似的相關性[11]。
Ki-67
在IMPACT研究中，2周時Ki-67>10%與較高的復發風險獨立相關，而基線時評估的Ki-67與復發風險無關。但2周至12周的Ki-67變化並不是ORR的預測指標，這表明生物效應可能發生在腫瘤反應之前[12]。POETIC研究顯示，基線時Ki-67低或治療期間降低與5年復發風險低呈正相關，而高Ki-67和中期與較差的結果相關[13]。這些研究結果提示，透過動態監測Ki-67水平，有助於區分患者更適合接受內分泌治療還是化療。
術前內分泌預後指數（PEPI）
PEPI基於P024研究制定，用於評估HR+乳腺癌內分泌治療的敏感性，包含4個因素：Ki-67水平、ER狀態、腫瘤大小和淋巴結狀態[14]。其有效性在IMPACT和Z1031研究中得到臨床驗證，PEPI評分為0的腫瘤與良好的長期預後相關（3年和5年DFS率分別為97%和96.3%）[13,15]。
正在進行的新輔助治療研究
目前還有多種藥物正在開展針對HR+/HER2-早期乳腺癌患者的新輔助治療探索，免疫及ADC藥物均已取得初步成果。
2023年報告了兩項對組織學3級、II/III期、ER+/HER2-乳腺癌進行NACT聯合或不聯合免疫檢查點治療的大型隨機Ⅲ期試驗結果，顯示在NACT中加入免疫檢查點抑制劑可顯著提高高危早期HR+/HER2-乳腺癌患者的pCR率[16-17]。尚需要回答的問題是，pCR率的提高能否轉化為生存的獲益，仍需要等待後續的資料。
TALENT（TRIO-US B-12）II期研究評估了新型ADC藥物單藥或聯合內分泌療法新輔助治療HR+/HER2低表達早期乳腺癌患者的臨床療效和安全性，結果顯示無論是否聯合AI，ADC藥物新輔助治療均有縮瘤效果[18]。對後續ADC藥物在早期乳腺癌的新輔助研究有提示作用，以探索未來更多的治療策略(包括聯合治療等)。
徐玲教授：乳腺癌HER2異質性知多少
在李靖若教授的主持下，徐玲教授從“病理視角、臨床視角和新視角”三個角度報告了“乳腺癌HER2異質性知多少”專題。乳腺癌的異質性廣泛存在，包括瘤間異質性和瘤內異質性（時間和空間）。根據ER、PR、HER2、Ki-67四個指標的表達程度劃分的病理分型（Luminal A型、Luminal B型、HER2、三陰性）就是乳腺癌瘤間異質性的典型體現[19]。
病理視角：HER2異質性的認知
自2007年起，ASCO/CAP對HER2檢測給出推薦意見，包括：病理檢測前組織取樣、儲存等在內的操作要求；推薦透過IHC和熒光ISH（FISH）檢測HER2狀態；對病理診斷結果的解讀等[20]。2009年指南的更新提出採用FISH檢測評價HER2異質性。下圖呈現了不同時期ASCO/CAP指南中關於HER2評估的演變。
對於乳腺癌異質性的認識及定義分類，隨檢測技術的發展不斷加深並細分，當前瘤內HER2異質性尚未有明確定義。2019年ASCO大會報告了來自Dana-Farber癌症研究所的一項關於HER2陽性患者II期研究，對瘤內HER2異質性的定義為：6個活檢組織中，至少有1片為FISH檢測出HER2陽性細胞率>5%且<50%；或者一部分腫瘤組織檢測為HER2-。這也是目前臨床研究中採納較多的HER2異質性的定義[21]。
近年來也有病理學者提出了病理表達異質性的的觀點，瘤內HER2狀態有三種不同型別的異質性：聚集（Clustered）型、分散（Scattered）型和馬賽克（Mosaic）型。HER2瘤內異質性發生率在不同文獻中存在較大差異，可能是由於目標樣本、檢測方法及HER2瘤內異質性的定義不同所導致的。同時，多項研究顯示HER2表達存在較強的時空異質性。
另外，研究顯示，HER2在乳腺癌進展過程中的動態變化與原發腫瘤的大小、轉移部位、轉移性腫瘤的標本型別（活檢或手術切除標本）等相關，不同轉移部位HER2異質性差異顯著（p=0.040）[22]。
臨床視角：HER2異質性對臨床治療影響
在HER2+乳腺癌中，腫瘤內HER2異質性與較差的預後相關，與腫瘤大小、更高的組織學分級和淋巴結轉移頻率相關。在新輔助治療領域，腫瘤內HER2異質性與抗HER2治療反應不良相關。一項II期、單臂研究入組術前接受6個週期的T-DM1+帕妥珠單抗治療的HER2+乳腺癌患者，結果顯示，HER2異質性組pCR率為0，而非HER2異質性組的pCR率為55%；IHC 2+的pCR對比IHC 3+也存在顯著差異，27% vs 56%[21]。KRISTINE研究同樣證實瘤內HER2異質性更強的腫瘤pCR率更低。評估T-DM1+/-帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯合紫杉類一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的MARIANNE研究亞組分析則表明，異質性患者人群的PFS較低。
另外，乳腺癌瘤內HER2異質性表達與曲妥珠單抗聯合化療的復發和耐藥的高風險相關，包括IHC結果差異、pCR率降低和DFS下降。其原因可能在於傳統靶向治療面對腫瘤的異質性增殖存在侷限。而新型ADC藥物由於具備旁觀者效應，能夠消除HER2+、HER2-、HER2低表達細胞混合形成的瘤內HER2異質性影響。針對T-DXd而言，抗體與受體結合後透過內吞作用進入腫瘤細胞內部，然後在溶酶體中發生降解；可裂解的連線子和旁觀者效應使得T-DXd能夠對周圍不表達HER2的細胞也能發揮腫瘤殺傷作用，有效克服HER2異質性表達帶來的治療壁壘。
關於瘤內異質性和瘤間異質性，對於臨床醫生而言，首先，針對復發病灶，需進行再次活檢以確認其表型。在疾病演變過程中，生物資訊或許會發生改變，從而導致治療耐藥性的產生。要克服這種耐藥性，需要識別並預測這些生物標誌物，以便選擇更敏感的藥物。針對瘤間異質性，應根據患者分類和分型實施個體化治療。此外，當前許多創新性臨床研究、籃子研究、適應性設計等均為瘤間異質性的有益探索。
新視角：乳腺癌腫瘤內異質性與影像學檢查
從新的視角和進展來看，需要探討腫瘤異質性與影像學檢查的關係，以便從影像學角度對腫瘤異質性有更深入的認識。在腫瘤發展過程中，無論是自然發生發展還是治療壓力下，都存在克隆選擇情況，對此液體活檢的實時檢測可能存在較大意義。基於影像學特徵與乳腺癌異質性的探索也取得了較好的成果，如邵志敏/江一舟教授團隊基於三個獨立的資料集，建立了一種基於影像組學評估腫瘤內部異質性的方法，並揭示了影像組學腫瘤內部異質性的預後價值和生物學本質[23]。這一跨學科的大型研究也為臨床帶來較大啟發：
1.實施HER2異質性評估需要對其定義進行標準化，其中應考慮到原發腫瘤和HER2靶向藥物的來源。
2.透過更靈敏的半定量測定、定量評估與“空間組學”的整合以及HER2特異性放射性同位素的驗證，可最佳化HER2異質性的特徵描述。
3.HER2異質性作為預測性生物標記物的驗證需要前瞻性和精心設計的臨床試驗，其中至少將HER2異質性作為分層因素。這樣就可以調整治療方法，對同質性疾病患者採取降級治療，對HER2異質性患者採取升級治療。
未來需要解決的問題也有很多，包括：HER2異質性的定義應該是通用的，並作為治療反應的不可知論指標，還是根據腫瘤來源和HER2靶向藥物而有所不同？哪種檢測方法能最準確地確定HER2異質性？如何結合“空間組學”來評估HER2的異質性？在哪些臨床情況下應使用HER2特異性放射性核素（重新）評估HER2狀態？HER2異質性是否具有臨床相關性和可操作性？如何在臨床試驗中將HER2異質性驗證為預測性生物標誌物？
大咖共話，思維碰撞
隨後在李靖若教授的主持下，專家們圍繞“HR+/HER2-早期乳腺癌診療、乳腺癌HER2異質性以及HER2低表達的排兵佈陣”的熱點問題發表了個人見解，形成重要觀點如下：
Luca Cantini教授的這篇乳腺癌新輔助治療綜述[24]，總結了HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療中選擇NACT和NET的證據，以及對HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療的終點和生物標誌物，介此指導治療敏感性以及調整患者的治療。此外還回顧了HR+/HER2-乳腺癌的新輔助研究的現狀，重點提到了ADC藥物和免疫治療等藥物組合。最後提出了未來HR+/HER2-乳腺癌新輔助治療的路線圖，基於生物標誌物驅動的治療選擇，旨在影響長期相關終點。
乳腺癌的HER2異質性現象普遍存在，在面對臨床實踐中的棘手問題或與常規思路相反的結果時，需充分考慮HER2異質性。HER2異質性是一個動態過程，抗HER2治療面臨較大的挑戰。ADC藥物的作用機制涵蓋兩個方面，HER2通路的阻斷作用和透過HER2靶向作用實現化療藥物的精準投放。對於HER2低表達乳腺癌，更多的可能是依賴於精準化療的作用。對於存在HER2異質性的乳腺癌患者，ADC藥物應該作為首選。不同醫院、不同病理醫生對於HER2狀態的評估也可能存在異質性，從而影響後續治療。另外，如何評估異質性以及定量異質性也是在臨床實踐中亟待解決的問題。
針對HER2低表達患者的排兵佈陣，首先會關注HR表達情況。對於HR+/HER低表達，一線首選CDK4/6抑制劑；二線治療方面，ESMO指南更新：HR+/HER2-晚期乳腺癌患者內分泌治療進展後（一線CDK4/6抑制劑的PFS較短或二線內分泌治療後），可根據HER2表達狀態進行區分，HER2低表達患者可以選擇T-DXd[25]。
總結
李靖若教授最後總結：不管是HR+還是HER2+乳腺癌均存在腫瘤異質性，針對不同患者的治療也應該動態變化，給予不同人群精準治療。HR+/HER2-早期乳腺癌的新輔助治療對於淋巴結陽性、腫瘤負擔較大的患者存在一定的積極意義，而新輔助治療方案的選擇，目前指南推薦還是以化療為主，內分泌治療的探索正在積極開展，包括聯合化療、ADC藥物等，期待更多研究成果為患者提供更多治療方案。
近年，HER2低表達逐漸進入我們的視野。由於耐藥克隆的產生，傳統抗HER2治療藥物存在未被滿足的需求。新型ADC藥物由於旁觀者效應和精準投放載藥的作用，為解決HER2異質性提供了治療選擇。在HER2低表達乳腺癌的治療中，TROP2靶向的SG和HER2靶向ADC藥物T-DXd孰先孰後使用一直是臨床討論的焦點。臨床實踐中應根據病人特點，結合指南推薦，給予個體化精準診療方案。
參考文獻：
[1]Cejalvo JM, Pascual T, Fernández-Martínez A, et al. Clinical implications of the non-luminal intrinsic subtypes in hormone receptor-positive breast cancer. Cancer Treat Rev. 2018 Jun;67:63-70.
[2]Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017 Jun 20;317(23):2402-2416.
[3]Von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2012 May 20;30(15):1796-804.
[4]Kang YJ, Han W, Park S, et al. Outcome following sentinel lymph node biopsyguided decisions in breast cancer patients with conversion from positive to negative axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov;166(2):473-480.
[5]Spring LM, Gupta A, Reynolds KL, et al. Neoadjuvant endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer a systematic review and meta-Analysis. JAMA Oncol. 2016 Nov 1;2(11):1477-1486.
[6]Semiglazov VF, Semiglazov VV, Dashyan GA, et al. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer. 2007 Jul 15;110(2):244-54.
[7]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 5.2023 — December 5, 2023.
[8]Curigliano G, Burstein HJ, Gnant M, et al. Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: The St Gallen International Consensus Conference for the Primary Therapy of Individuals with Early Breast Cancer 2023. Ann Oncol. 2023 Nov;34(11):970-986.
[9]Suman VJ, Ellis MJ, Ma CX. The ALTERNATE trial: assessing a biomarker driven strategy for the treatment of post-menopausal women with ER+/Her2- invasive breast cancer. Chin Clin Oncol. 2015 Sep;4(3):34.
[10]Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008 Mar 10;26(8):1275-81.
[11]Yau C, Osdoit M, van der Noordaa M, et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients. Lancet Oncol. 2022;23(1):149-160.
[12]Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2007 Jan 17;99(2):167-70.
[13]Smith I, Robertson J, Kilburn L, et al. Long-term outcome and prognostic value of Ki67 after perioperative endocrine therapy in postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer (POETIC): an open-label, multicentre, parallel-group, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1443-1454.
[14]Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al. Outcome Prediction for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Based on Postneoadjuvant Endocrine Therapy Tumo Characteristics. J Natl Cancer Inst. 2008 Oct 1;100(19):1380-8.
[15]Ellis MJ, Suman VJ, Hoog J, et al. Ki67 Proliferation Index as a Tool for Chemotherapy Decisions During and After Neoadjuvant Aromatase Inhibitor Treatment of Breast Cancer: Results From the American College of Surgeons Oncology Group Z1031 Trial (Alliance). J Clin Oncol. 2017 Apr 1;35(10):1061-1069.
[16]Cardoso F, McArthur HL, Schmid P, et al. LBA21 KEYNOTE-756: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo)+ chemotherapy (chemo), followed by adjuvant pembro or pbo+ endocrine therapy (ET) for early-stage high-risk ER+/HER2–breast cancer. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2): S1260-S1261.
[17]Loi S, Curigliano G, Salgado RF, et al. LBA20 A randomized, double-blind trial of nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) with neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by adjuvant endocrine therapy (ET) ± NIVO in patients (pts) with high-risk, ER+ HER2− primary breast cancer (BC). Ann Oncol. 2023;34(suppl 2): S1259-S1260.
[18]San Antonio Breast Cancer Symposium 2022：TRIO-US B-12 TALENT: Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with or without anastrozole for HER2-low, HR+ early-stage breast cancer
[19]Fumagalli C, Barberis M. Breast Cancer Heterogeneity. Diagnostics (Basel). 2021 Aug 27;11(9):1555.
[20]Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45.
[21]Filho OM, Viale G, Trippa L, et al. HER2 heterogeneity as a predictor of response to neoadjuvant T-DM1 plus pertuzumab: Results from a prospective clinical trial. 2019 ASCO. 502.
[22]Cai MY, Li M, Lv H, et al. HER2-Low Breast Cancer: Evolution of HER2 expression from Primary Tumor to Distant Metastases. 2023 USCAP. 120.
[23]Su GH, Xiao Y, You C, et al. Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets. Sci Adv. 2023 Oct 6;9(40):eadf0837.
[24]Cantini L, Trapani D, Guidi L, Boscolo Bielo L, et al. Neoadjuvant therapy in hormone Receptor-Positive/HER2-Negative breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024 Feb;123:102669.
[25]Curigliano G, Castelo-Branco L, Gennari A, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023. https://www.esmo.org/living-quidelines/esmo-metastatic-breast- cancer-living-quideline.
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